普瑞巴林联合氟哌噻吨美丽曲辛治疗脑卒中后丘脑痛的临床疗效及安全性评价

袁玉洁　杨锐　牟亚婷　孟庆莲　李皓　秘嘉伟



·论著·

普瑞巴林联合氟哌噻吨美丽曲辛治疗脑卒中后丘脑痛的临床疗效及安全性评价

袁玉洁杨锐牟亚婷孟庆莲李皓秘嘉伟

目的探讨普瑞巴林联合氟哌噻吨美丽曲辛治疗脑卒中后丘脑痛的临床疗效及安全性。方法将108位脑卒中后丘脑痛患者随机分为普瑞巴林联合组、普瑞巴林组和加巴喷丁组，每组36例。其中普瑞巴林以150 mg/d为起始剂量应用，以后根据患者疗效及耐受性每3天1次增量，最终调整至最大剂量300 mg/d；氟哌噻吨美丽曲辛1片/d口服治疗；加巴喷丁以300 mg/d为起始剂量应用，以后根据患者疗效及耐受性，调整至最大剂量1 800 mg/d。研究持续时间为8周，对所有患者在4个时间点(1、2、4、18周)进行疼痛数字评分(NRS)和汉密尔顿抑郁量表评分(HAMD)，并观察药物不良反应。结果与加巴喷丁组比较，普瑞巴林联合组各个时间点的NRS评分和HAMD评分均显著下降(P<0.05)。与普瑞巴林组比较，普瑞巴林联合组各时间点的NRS评分均显著较低(P<0.05)，第4周和第8周的HAMD评分显著较低(P<0.05)。3组不良事件出生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论普瑞巴林联合氟哌噻吨美丽曲辛治疗脑卒中后丘脑痛疗效显著，安全性好，效果优于普瑞巴林及加巴喷丁单药。

普瑞巴林；加巴喷丁；黛力新；联合用药

丘脑痛是脑卒中患者的常见临床症状之一，属于最典型和最常见的中枢病理性疼痛，常继发于丘脑纹状体动脉或丘脑膝状动脉闭塞导致的丘脑梗死或基底节区及丘脑区的出血，丘脑痛临床表现为身体对侧弥散性和难以忍受的持续疼痛[1,2]。丘脑痛疼痛性质多样，有烧灼感、麻刺感、冷感和难以描述的痛感，并且丘脑区卒中后经常合并卒中后抑郁、焦虑，严重影响患者的生活质量。常规止痛药物对丘脑痛的疗效欠佳，目前加巴喷丁是丘脑痛的一线治疗药物，治疗效果较其他药物明确，普瑞巴林是一种新型抗癫痫药物，常用于治疗三叉神经痛、疱疹病毒感染后及糖尿病周围神经并等多种疾病导致的慢性神经痛。研究表明，普瑞巴林对中枢及外周神经病理性疼痛都有显著疗效[3]。氟哌噻吨美丽曲辛是小剂量二盐酸氟哌噻吨与盐酸四甲蒽丙胺合剂，常用于卒中后抑郁，效果显著，并能改善丘脑痛症状。本研究中，我们采用普瑞巴林联合氟哌噻吨美丽曲辛治疗脑卒中后丘脑痛取得良好疗效，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013至2014年于我院就诊的脑卒中后丘脑痛患者108例，将患者随机分为普瑞巴林联合组、普瑞巴林组和加巴喷丁组，每组36例。普瑞巴林联合组中，男18例，女18例；年龄54～79岁，平均年龄(66±7)岁；病程6～18个月，平均(9.9±3.7)个月；治疗前NRS评分(8.3±1.0)分，治疗前HAMD评分(21.2±7.0)分。普瑞巴林组中，男20例，女16例；年龄50～81岁，平均(65.2±8.7)岁；病程4～16个月，平均(9.8±3.6)个月；治疗前NRS评分(8.2±0.9)分，治疗前HAMD评分(20.8±7.6)分。加巴喷丁组中，男17例，女19例；年龄48～77岁，平均(66.5±7.3)岁；病程7～20个月，平均(9.3±5.0)个月；治疗前NRS评分(8.3±0.7)分，治疗前HAMD评分(20.5±7.8)分。3组患者在性别构成、平均年龄、就诊前病程、治疗前NRS评分和HAMD评分等方面的差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入与排除标准(1)纳入标准：①符合1995年全国第4届脑血管病会议制定的脑卒中诊断标准[4]，经颅脑CT或MRI证实有丘脑部位的脑血管疾病；②丘脑病变的对侧肢体有弥漫性的疼痛；疼痛数字评分(numeric rating scale，NRS)≥4分；③疼痛持续时间>3个月；④经肌电图及神经传导检查患侧肢体无肌肉、神经受损表现。(2)排除标准：①不符合上述诊断或纳入标准；②有意识障碍、智能障碍、明显失语或合并其他严重躯体障碍；③合并周围神经病理性疼痛和躯体疾病导致的疼痛，如带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病、骨关节痛等；④接受过其他药物及相关治疗，有可能影响本次研究效果指标的观测；⑤具有上述药物禁忌证。

1.3方法全部患者常规口服脑卒中二级预防治疗药物，其中普瑞巴林组口服普瑞巴林胶囊(美国辉瑞制药有限公司，国药准字J20100102)口服，以150 mg/d为起始剂量，每天分2次口服，然后根据患者的临床治疗效果及患者的耐受性调整剂量，每3天增量1次，纸质调整到最大剂量300 mg/d。普瑞巴林联合组：普瑞巴林服用方法同普瑞巴林单药治疗组，同时每天晨起联合应用氟哌噻吨美丽曲辛(黛力新，丹麦灵北制药有限公司，国药准字H20080175)1片，直至总治疗时间达到8周。加巴喷丁组：加巴喷丁胶囊(江苏恩华药业有限公司，国药准字H20040527)口服，以300 mg/d为起始剂量，以后根据患者的治疗效果及耐受性增量至1 800 mg/d，分2次口服。全部患者均在治疗8周后停药，并于服药的第1、2、4、8周各随访1次。

1.4观察指标每组于治疗前、治疗后1、2、4、8周评定NRS评分和HAMD评分1次。不良反应记录：观察并记录患者在治疗过程中出现的不良反应，包括头晕、头痛、嗜睡、视物模糊、共济失调、外周水肿等。治疗前后均检测患者的血常规、尿常规、肝肾功能情况。

1.5疗效指标(1)采用NRS评分评价疼痛程度，从无痛到剧痛，其中0分表示无痛，10分表示想象中的最剧烈疼痛，由患者自行选定0～10间的数字以判定相应的疼痛程度，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。(2)采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评定患者的抑郁程度。两种评分，全部患者分别于治疗前、治疗后1、2、4和8周各评定1次NRS和HAMD评分。

2　结果

2.13组NRS评分比较与两个单药治疗组比较，普瑞巴林联合组在各时间点的NRS评分均显著下降(P<0.05)。普瑞巴林组与加巴喷丁组相比，普瑞巴林组NRS评分较低，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　3组患者治疗前后NRS评分比较　n=36,分,

注：与加巴喷丁组比较,*P<0.05；与普瑞巴林组比较,#P<0.05

2.23组HAMD评分与加巴喷丁组比较，普瑞巴林联合组在各时间点的HAMD评分均显著较低(P<0.05)。与普瑞巴林组比较，普瑞巴林联合组在治疗第4周及第8周时，HAMD评分显著较低(P<0.05)。普瑞巴林组与加巴喷丁组相比，普瑞巴林组HAMD评分较低，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　3组患者治疗前后HAMD评分比较　n=36,分,

注：与加巴喷丁组比较.*P<0.05；与普瑞巴林组比较,#P<0.05

2.3不良反应3组均有患者出现头晕、嗜睡、口干、视物模糊、共济失调等不良反应，其中以头晕、嗜睡为主，均为轻、中度。3组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3　3组患者的不良反应比较　n=36,例(%)

3　讨论

神经病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是临床常见的慢性疼痛，病因多，如创伤、感染、肿瘤、神经毒性药物、代谢及自身免疫疾病等，导致躯体感觉系统受到损害而产生疼痛。是一种常见的严重的慢性疼痛，根据累及部位的不同，可以分为中枢和周围神经病理性疼痛。临床上表现多种多样，如自发性钝痛或搏动性疼痛、发作性撕裂样疼痛，痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等等，常常导致患者睡眠障碍、抑郁、焦虑，这些情况又使患者疼痛加重，严重影响患者的躯体功能、生活质量、情绪心理及社会功能等，由于神经病理性疼痛病因多样，发病机制复杂，常常需联合多种药物及物理治疗方法[5]，如抗癫痫和阿片类药物，神经损毁、物理及心理治疗等等，但仍有半数以上的患者无法达到临床缓解，获得满意疗效[6]。随着神经病理性疼痛分子机制的逐步阐明，一些新的潜在的治疗靶点药物及治疗措施疗效显著。

丘脑痛属于一种中枢神经性病理性疼痛，发病率占神经病理性疼痛的12%～33%，是丘脑卒中后的常见临床症状，也是一种顽固性的中枢神经病理性疼痛，是由于脑卒中损伤了丘脑内髓板核和中央核所致，多见于丘脑纹状体动脉或丘脑膝状动脉供血区的卒中，神经损伤导致疼痛抑制解除、疼痛调节功能发生改变而产生疼痛[7-9]。

大量研究表明,对于难治性神经病理性疼痛患者,使用普瑞巴林能获得良好疗效,普瑞巴林也属于抗癫痫药, 是一种γ-氨基丁酸(GABA类似物，具有良好的脂溶性，能通过血脑屏障，与加巴喷丁的具有相同的结合位点，研究表明,普瑞巴林通过以下机制发挥作用,与神经系统电压依赖性钙通道的亚基α2-δ蛋白结合，减少钙离子内流，使去甲肾上腺素、谷氨酸盐、P物质等兴奋性神经递质的释放减少，肾上腺和交感神经和神经元兴奋性降低,减少神经信号传入中枢,从而缓解神经性病理性疼痛，如自发性痛、痛觉过敏和痛觉超敏[10]。并且普瑞巴林可以改善患者的睡眠、情绪状态，目前普瑞巴林已被广泛应用于带状疱疹感染后引起的神经痛以及糖尿病周围神经病导致的疼痛治疗[9]，并获得较好疗效，但普瑞巴林对丘脑痛的相关研究不多。

黛立新是一种兼具抗抑郁和抗焦虑作用的复合制剂,它含有小剂量二盐酸氟哌噻吨与盐酸四甲蒽丙胺，四甲蒽丙胺是新型三环类抗抑郁剂,氟哌噻吨是一种抗精神病药,有抗焦虑作用。四甲蒽丙胺能抑制突触前膜对5-HT及NE的再摄取，提高突触间隙单胺类递质的含量,氟哌噻吨主要作用于突触前膜DA自身调节受体(D2受体)，能促进DA合成和释放，使突触间隙DA含量增高。黛力新能发挥两种药物的药物作用,提高神经细胞突触间隙5-HT、NE、DA等多种不同神经递质的含量，阻断钠离子、钙离子等受体,抑制神经元兴奋性，对神经系统发挥调节作用，改善患者情绪，缓解中枢或外周性神经病理性疼痛。普瑞巴林和黛力新联合应用时，镇痛效果显著增强，还兼具抗抑郁、抗焦虑作用。同时也有研究表明，黛力新对卒中后中枢性病理性疼痛有治疗作用，能治疗和改善丘脑痛症状[8]。

本研究通过对加巴喷丁、普瑞巴林单药、普瑞巴组林联合黛力联合用药三种治疗方案进行比较研究，数据表明普瑞巴林能显著改善患者的NRS评分和HAMD评分，普瑞巴林组镇痛效果与加巴喷丁类似，普瑞巴林联合组镇痛效果显著，普瑞巴林组HAMD评分低于加巴喷丁组，但差异无显著性，可能与研究样本量较小有关，尚需大样本研究进一步验证。普瑞巴林联合组患者的HAMD评分显著降低，差异有统计学意义，并且普瑞巴林联合黛力新应用后的不良事件未见显著增多，表明其治疗效果优于普瑞巴林或加巴喷丁单药治疗，同时安全性相似。

因此，普瑞巴林作为一种神经递质调节剂可以有效控制丘脑痛，起效快，联合黛力新治疗，疗效显著，并可同时改善卒中后抑郁情绪，减轻丘脑痛症状，有效提高药物的治疗作用，具有较好的安全性和耐受性，疗效显著，为卒中后丘脑痛的治疗提供了新的选择。

1Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision.Eur J Neurol,2010,17:1113，e88.

2韩济生，樊碧发主编.疼痛学.第1版.北京：北京大学医学出版社，2012.535-538.

3张秀双，倪家骥.普瑞巴林在慢性疼痛治疗中的应用.中国新药杂志，2008,17:1452-1456.

4中华医学会第四届全国脑血管病学术会议.各类脑血管病诊断要点.中华神经科杂志，1996,29:376-381.

5牛俊飞，郝悦，姚大卫. 神经病理性疼痛的药物治疗及研究进展. 重庆医学，2015,44：5170-5172.

6陈晓虹，蔺慕会，王玉洁,等.脑卒中后疼痛. 中国临床康复，2002,6:1714.

7Hindmarch I, Trick L, Ridout F. A double-blind, placebo- and positive- internal- controlled (alprazolam) investigation of the cognitive and psychomotor profile of pregabalin in healthy volunteers. Psychopharmacology(Berlin),2005,183:133-143.

8van Seventer R, Feister HA, Young JP Jr, et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week.randomized trial.Carr Med Res Opin,2006,22:375-384.

9王晋荣,祝海燕,王进华.普瑞巴林治疗脑卒中后中枢性疼痛的临床对照研究.中国新药与临床杂志,2013,32:162-166.

10Achar A, Chakraborty PP, Bisai S, et al. Comparative study of clinical efficacy of amitriptyline and pregabalin in postherpetic neuralgia. Acta Dermatovenerol Croat,2012,20:89-94.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.20.026

253800河北省故城县医院内五科

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1002-7386(2016)20-3137-03

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