伊立替康联合洛铂对依托泊苷方案化疗失败小细胞肺癌肝转移患者的疗效及安全性评价

陈珑　黄平　张相杰　梁冬　侯本新　冯军　李日彩



·论著·

伊立替康联合洛铂对依托泊苷方案化疗失败小细胞肺癌肝转移患者的疗效及安全性评价

陈珑黄平张相杰梁冬侯本新冯军李日彩

目的评价伊立替康联合洛铂方案治疗依托泊苷方案化疗失败后的小细胞肺癌肝转移患者的疗效和安全性。方法回顾性分析2015年1月至2016年1月接受伊立替康联合洛铂方案治疗的9例依托泊苷方案化疗失败后的肺小细胞癌肝转移患者的临床资料，观察该方案的疗效和安全性。结果9例患者经过化疗后，所有患者肝功能均得到改善。完全缓解0例，部分缓解3例，稳定6例，有效率33.3%(3/9)，9例患者中位生存期12.0个月。毒副反应主要为血液学毒性，其中Ⅲ～Ⅳ度白细胞、中性粒细胞及血小板减少发生率分别为11.1%、11.1%、0。结论伊立替康联合洛铂方案治疗依托泊苷方案化疗失败后的小细胞肺癌肝转移患者疗效确切，耐受性好，值得进一步临床研究。

小细胞肺癌；伊立替康；洛铂；肝转移；肝功能异常

肺癌是目前人类肿瘤死亡率最高的疾病，而肺癌的一大类型—小细胞肺癌恶性程度高，容易发生早期转移，小细胞肺癌的治疗主要以化疗、放疗为主。肺小细胞癌对化疗、放疗均敏感，但肺小细胞癌合并肝转移患者的化疗存在的问题，在于肺小细胞癌肝转移患者肝功能损害，能否耐受化疗药物的肝毒性，国内有人尝试对肺小细胞癌肝转移合并肝功能异常患者小剂量EP (依托泊苷+顺铂)方案化疗，研究结果表明小细胞肺癌肝转移患者即使存在不同程度转氨酶升高及黄疸，但是仍然可耐受小剂量的化疗，且肝功能损害得到缓解[1,2]。目前，包括肝转移的远处转移的广泛期小细胞肺癌最常用一线方案为依托泊苷+铂类方案，但依托泊苷+铂类方案治疗缓解后肿瘤通常在短期内出现进展及复发，导致化疗失败，对依托泊苷+铂类方案治疗失败的小细胞肺癌患者，并无标准的解救化疗方案，伊立替康联合铂类方案是EP方案治疗失败的小细胞肺癌最常用的解救方案之一，因此，在本研究中，通过对2015年1月至2016年1月收治的9例依托泊苷+铂类方案治疗失败的小细胞肺癌肝转移患者，进行剂量调整后的伊立替康联合洛铂方案化疗，并观察了疗效及不良反应后，搜集的临床资料进行回顾性分析，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择农垦三亚医院肿瘤内科收治的小细胞肺癌肝转移患者，所有患者经病理组织或细胞学检查确诊为小细胞肺癌肝转移，均合并严重的肝功能异常，MRI平扫+增强均显示肝脏均有转移客观病灶，均接受一线治疗，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)分别超过正常值上线至少3倍及以上。排除肝炎、肝硬化病史患者。其中男5例，女4例；年龄45～70岁，平均年龄(54±9)岁；卡氏评分均>70分。所有9例患者既往均接受过放疗，其中单纯放疗4例，同步放化疗5例。全部患者既往均接受过依托泊苷+铂类标准一线方案化疗，其中铂类药物包括顺铂、卡铂和奈达铂；2例患者接受过肺部病灶手术治疗。在伊立替康联合洛铂方案治疗前，出现局部复发6例；出现除肝脏转移之外的远处转移9例，其中骨转移5 例，颅内转移3例，骨和脑多发转移1例。

1.2治疗方法第1,8天给予本组患者静脉滴注60 mg/m2的伊立替康，第1天给予本组患者静脉滴注50 mg/m2的洛铂进行化疗，3周为1个周期。同时，予患者异甘草酸镁针静脉滴注200 mg,1次/d+促肝细胞生长素120 μg,1次/d护肝治疗，以及口服茵栀黄6 g,3次/d治疗黄疸；如发生白细胞、粒细胞减少或血小板降低等骨髓抑制，则常规应用重组粒细胞刺激因子或白介素-11治疗，直至骨髓抑制缓解。

1.3研究指标及随访对本组患者治疗前及化疗3周期后外周血AST、ALT 及TBIL数值改变情况进行比较分析。患者至少完成3个周期的化疗后可评价疗效，至少完成1个周期化疗后可评价毒副反应。按照WHO标准对转移灶疗效进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和疾病进展(PD)，以患者治疗前后彩超、CT检查结果作为对比。CR为所有肿瘤病灶均完全消失；PR为肿瘤体积缩小50%以上，同时无任何病灶发生进展或有新病灶出现；NC为肿瘤病灶缩小不足50%或增大未超过25%；PD为有1个或多个肿瘤病灶增大25%以上，或出现新的病灶；有效率为CR+PR。毒副反应评价根据美国国立癌症研究所(national cancer institute,NCI)抗癌药物常见毒副反应分级标准4.0版。总生存时间(overall survival,OS)定义为从开始伊立替康联合洛铂方案治疗至死亡或末次随访的时间。随访至2016年1月31日，若有失访患者则按死亡计算。

1.4统计学分析应用SPSS 19．0统计软件,计数资料采用χ2检验，生存率的计算采用Kaplan-Meier方法，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1疗效评价所有患者完成3 个周期以上化疗, 转移灶完全缓解0例，部分缓解3例，稳定6例，有效率33.3%(3/9)，无局部进展病例。

2.2治疗前后肝功能结果9例患者均完成2 周期化疗，AST、ALT 及TBIL 指标在治疗后均呈下降趋势，提示患者肝功能有所改善。其中，治疗前后AST 均值分别为208.2 U/L和 56.8 U/L；治疗前后ALT均值分别为183.7 U/L和54.3 U/L；治疗前后TBIL均值分别为73.3 U/L和22.6 U/L。差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　9例患者治疗前后肝功能变化

2.3生存分析Kaplan-Meier曲线生存分析显示，9例患者中，死亡5例，生存4例，失访0例，9例小细胞肺癌肝转移患者生存时间6～25个月，平均生存期12.0个月，生存曲线如下。见图1。

图1　9例小细胞肺癌肝转移患者生存曲线

2.4毒副反应白细胞与中性粒细胞减少发生率为55.6%，其中Ⅲ～Ⅳ度占11.1%，血小板减少发生率为33.3%，其中无Ⅲ～Ⅳ度血小板减少，其次为消化道反应，多为恶心、呕吐，发生率为44.4%，全部为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅰ度腹泻2 例，发生率为22.2%，皮疹1例，经对症治疗后可好转。其余毒副反应包括脱发、急性胆碱能综合征等，均未出现。9例患者中，无患者在治疗过程中因毒副反应需要减量或延迟化疗，无患者因毒副反应停止化疗，无治疗相关死亡。见表2。

表2　9例患者化疗后不良反应评估　例

3　讨论

广泛期肺小细胞癌SCLC患者预后差，常发生早期转移，肝、脑、肾上腺等是常见的远处转移部位，肝转移发生率通常为17%～28%，患者预后不良的重要指标就是肝转移[3]。目前，一线标准化疗方案以依托泊苷加铂类为主[4]，但部分局限期小细胞肺癌患者和将近所有广泛期患者，在一线标准方案治疗缓解后仍数月内即发生肿瘤进展及复发，2015版《NCCN小细胞肺癌治疗指南》推荐：体力状态较好的患者可以进行二线化疗，而SCLC二线化疗的药物多为伊立替康、拓扑替康及吉西他滨等。洛铂为第三代铂类，国内有研究报道洛铂单药治疗肺小细胞癌，复治患者有效率高达40%[5]。伊立替康是半合成水溶性喜树碱衍生物，具有广谱抗肿瘤活性，与铂类联用有协同增效作用，肿瘤缓解率和中位生存期均有所提高[6]。

国内有人报道伊立替康联合洛铂治疗复治性SCLC的客观有效率(RR)分别为41.7%、35%、36.7%，中位OS分别为7.4个月、7.9个月、8.5个月[7-9]。本研究中伊立替康联合洛铂方案治疗依托泊苷+铂类方案化疗失败的复治性SCLC并肝转移的客观有效率为33.3%(3/9)，与上述报道相差无几。9例依托泊苷+铂类方案化疗失败的小细胞肺癌肝转移患者中位OS为12.0个月，明显高于上述文献报道的结果，提示伊立替康联合洛铂方案能使依托泊苷+铂类方案化疗失败的复治性SCLC并肝转移患者，在提高总生存时间和有效率中获益，但由于本研究入组患者仅为9个，不排除入选病例的个体差异所致；或为入组的样本量不够一定数量所致。

本研究结果显示：9例依托泊苷+铂类方案化疗失败的肺小细胞癌肝转移患者经过3周期伊立替康联合洛铂化疗方案治疗后，AST、ALT 及TBIL 指标在治疗后均呈下降趋势，提示患者肝功能有明显改善。治疗后患者的肝功能均有好转，考虑与以下因素有关：(1)本研究入组标准已排除既往有肝硬化、肝炎等肝病病史的患者；(2)伊立替康联合洛铂化疗方案中，洛铂及伊立替康两药均同时降低到常规剂量的1/2～2/3，肝功能损害患者都可以耐受。(3)肿瘤肝转移所致肝损与药物性肝损伤不同，药物肝损伤是由于药物及其代谢产物造成肝细胞线粒体通透性改变与损伤，导致细胞的凋亡与坏死[10]。肺癌肝转移的肝功能损害为转移性肿瘤浸润肝脏，伊立替康联合洛铂化疗方案能控制肺肿瘤肝转移，所以肝功能得以明显改善。

本研究中，伊立替康联合洛铂化疗方案的主要Ⅰ～Ⅲ度不良反应为骨髓抑制，无Ⅳ度不良反应。Ⅰ～Ⅲ度白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少的发生率明显较其他不良反应发生率偏高，这可能与多周期多疗程的放化疗抑制患者的骨髓造血功能相关，伊立替康和洛铂主要的不良反应也主要为骨髓抑制，也符合伊立替康联合洛铂化疗方案化疗患者的血液学毒性较重的特点。但绝大部分患者经重组粒细胞刺激因子或白介素-11规范治疗后骨髓抑制均能缓解，未发生因严重骨髓抑制所致的中性粒细胞减少性发热、感染及出血。其余不良反应毒副反应如消化道反应，包括恶心、呕吐、腹泻等亦均为轻度；脱发、急性胆碱能综合征未发生。

综上所述，伊立替康联合洛铂化疗方案治疗依托泊苷+铂类方案化疗失败后复发或转移的广泛期肺小细胞癌患者，对肝转移灶治疗效果较好，能显著缓解肝转移瘤所致肝功能损害，不良反应轻微，是有潜力的高效解救化疗方案之一；临床可推广应用。

1穆铁军,李广庆,等.小剂量EP方案治疗小细胞肺癌肝转移合并严重肝功能异常患者的疗效观察.中国药物应用与监测,2013,10:252-254.

2刘成林.小剂量依托泊苷联合顺铂用于小细胞肺癌肝转移中对患者肝功能的改善作用.肝脏,2014,19:559-561.

3Wu C,Li F.Prognostic factors for survival of patients with extensive stage small cell lung cancer-aretrospective single institution analysis. Asian Pac J Cancer Prev,2012,13:4959-4962.

4National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN guidelines) small cell lung cancer(version 2.2012).

5姜文奇,林桐榆.洛铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998,4:241-242.

6王彩玲,王俊生.IP方案联合沙利度胺二线治疗晚期小细胞肺癌的临床观察.实用癌症杂志,2011,26:89-90．

7徐舒,马振,赵永心,等.洛铂联合伊立替康治疗复治性小细胞肺癌的临床研究.临床肿瘤学杂志,2010,15:640-642.

8蒋侃,黄诚,吴标,等.伊立替康联合洛铂治疗复发广泛期小细胞肺癌临床观察.中国实用医药,2011,6:1-2.

9汪晓洁,寿涛,李丽华,等.洛铂联合伊立替康二线治疗小细胞肺癌的临床研究.重庆医学,2014,43:2294-2296.

10任军,周心娜.抗肿瘤药物肝损伤研究进展.中国药物应用与监测,2012,9:309-313.

Therapeutic effects and safety of irinotecan combined with lobaplatin on small cell lung cancer with hepatic metastasis after failure to etoposide chemotherapy scheme

CHENLong*,HUANGPing,ZHANGXiangjie,etal.

*DepartmentOncology,NongkenSanyaHospital,Hainan,Sanya572000,China

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effects and safety of irinotecan (CP-11) combined with lobaplatin on small cell lung cancer with hepatic metastasis after failure to etoposide chemotherapy scheme.MethodsThe clinical data anout 9 patients with small cell lung cancer complicated by hepatic metastasis,who were treated by irinotecan combined with lobaplatin in our hospital from January 2015 to January 2016 after failure to etoposide chemotherapy scheme,were retrospectively analyzed,and the therapeutic effects and safety of the combination treatment scheme were evaluated.ResultsThe liver function of the 9 patients was improved after chemotherapy in whom there was no complete remission case,however, there were 3 cases of partial remission and 6 cases of stable state of disease, with the effective rate being 33.3% (3/9).In the 9 patients,the median survival duration was 12.0 months.The toxic and adverse reactions of patients were mainly hematological toxicity in which the incidence rates of leukocyte decrease at grade Ⅲ or Ⅳ,the neutropenia and thrombocytopenia were 11.1%,11.1%, 0,respectively.ConclusionThe irinotecan combined with lobaplatin is effective and well tolerable in treating small cell lung cancer with hepatic metastasis after failure to etoposide based chemotherapy,thus,which is worth researching further.

small cell lung cancer; irinotecan; lobaplatin; hepatic metastasis; dysfunction of liver function

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.20.014

572000海南省三亚市，农垦三亚医院肿瘤内科(陈珑、梁冬、侯本新、冯军、李日彩)；海南省人民医院(黄平)；广东省东莞市厚街医院(张相杰)

R 734.2

A

1002-7386(2016)20-3098-03

2016-02-08)

项目来源：海南省卫生厅医学科研课题资助项目[编号：琼卫科(2013)64号]