Boceprevir联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗基因1型慢性丙型肝炎疗效及安全性Meta分析*

张琳，窦志华，秦刚，陈宇锋

Boceprevir联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗基因1型慢性丙型肝炎疗效及安全性Meta分析*

张琳，窦志华，秦刚，陈宇锋

目的系统评价Boceprevir联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗基因1型慢性丙型肝炎的疗效及安全性。方法应用计算机检索Medline、CENTRAL和EMBASE数据库中关于Boceprevir联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林三联疗法与聚乙二醇干扰素联合利巴韦林二联疗法治疗基因1型慢性丙型肝炎患者的随机对照试验（RCTs）。应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。主要结局指标为持续病毒学应答（SVR）、不良反应事件发生率，次要结局指标为快速病毒学应答（RVR）和复发率。结果纳入4个RCTs，共2211例患者。无论初治或经治患者，三联疗法均能显著提高患者SVR［初治患者：64.08%（737/1150）对42.20%（176/417），OR=0.34，95%CI（0.27，0.42），P＜0.00001；经治患者：63.02%（288/457）对21.09%（31/147），OR=0.16，95%CI（0.10，0.24），P＜0.00001］；三联疗法复发率显著低于二联疗法［11.33%（115/1015）对24.00%（66/275），OR=2.69，95%CI（1.90，3.81），P＜0.00001］；在获得RVR方面，两组差异无统计学意义［72.11%（843/1169）对51.861%（265/511），OR=0.48，95%CI（0.13，1.78），P=0.28］；三联疗法显示出了较高的严重贫血发生率［3.98%（64/1607）对1.46%（9/614），OR=0.33，95%CI（0.16，0.68），P=0.003］、严重不良反应发生率［10.45%（168/1607）对7.33%（45/614），OR=0.66，95%CI（0.48，0.90），P=0.01］和因不良反应事件导致停药的发生率［12.49%（109/873）对5.18%（13/251），OR=0.37，95%CI（0.20，0.67），P=0.001］。结论Boceprevir联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林能显著提高基因1型慢性丙型肝炎初治或经治患者的SVR，减少复发率，但可能增加了严重不良事件发生率。受纳入研究的数量限制，上述结论尚待开展更多高质量研究加以验证。

慢性丙型肝炎；基因1型；Boceprevir；持续病毒学应答率；随机对照试验；Meta分析

我国丙型肝炎发病数量从2004年的39381例增加到2011年的73872例，8年间增加约1倍［1～3］。HCV感染者罹患肝硬化、终末期肝病和原发性肝癌风险明显高于非感染人群［4］。在过去10年里，基于聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林的48周治疗方案被推荐为标准治疗方案（standard of care，SOC）［5，6］。该疗法治疗HCV 2型和3型病毒感染者，其持续病毒学应答（SVR）可达到80%［7］，而治疗基因1型感染者的SVR较低，仅为39.6%～46%［7～9］。2011年第一代直接抗病毒药物（DAAs），NS3-4A丝氨酸蛋白酶抑制剂Boceprevir和Telaprevir经美国FDA批准上市。同年，美国肝病研究协会（AASLD）及时更新发布了《基因1型慢性丙型肝炎病毒感染治疗指南》，正式将蛋白酶抑制剂（PI）Boceprevir和Telaprevir纳入一线用药，组成了基因1型HCV感染患者的标准三联疗法［10］。同年欧洲肝病研究学会（EASL）也将三联疗法纳入丙型肝炎防治指南推荐意见［11］。临床试验证明包含Boceprevir的三联疗法与二联疗法比较，可显著提高初始治疗或过往治疗失败的HCV1型患者获得SVR［12，13］。然而，伴随出现的贫血等不良事件（adverse events，AE）发生率以及因不良事件导致的停止治疗也较高［12，13］。为此，本研究应用Meta分析方法对Boceprevir联合Peg-IFNα和利巴韦林治疗基因1型慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性进行了评价。

1　资料与方法

1.1检索策略计算机检索Medline（via OvidSP）、CENTRAL（via OvidSP）和EMBASE数据库，所有检索均采用主题词和自由词相结合的方式，检索词包括“Hepatitis C”，“Hepatitis C，Chronic”，“Chronic HepatitisC”，“HCV”，“HepatitisCvirus1”，“HepatitisCvirustype1”，“HepatitisCvirus genotype1”，“Boceprevir”，“Victrelis”，“Sch503034”，“random”，“controlledclinicaltrial”，“randomized controlled trial”，语言限定为英语，研究类型限定为随机对照试验（RCTs），获取2006年1月～2015年10月公开发表的关于Boceprevir联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林与聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的基因1型慢性丙型肝炎患者的疗效及安全性比较的随机对照试验。同时在Pubmed追查已纳入文献的被引和引用文献，分别通过SCOPUS和OpenGrey数据库检索会议论文或未出版发表的文献。排除标准：①非随机对照试验；②合并感染HBV或HIV；③失代偿期肝硬化、肝细胞癌、肝移植患者；④非1型HCV感染；⑤对照组为非聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗。

1.2研究对象诊断为慢性丙型肝炎基因1型感染，包括代偿期肝病、肝硬变、初始治疗或既往经聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗失败的成年患者（18岁或以上）。

1.3结局指标主要指标：①SVR；②不良反应，包括严重不良反应事件（serious adverse events，SAE，如死亡、住院或住院时间延长）发生率、严重贫血发生率（血红蛋白＜80 g/L）、因不良事件导致停药发生率。次要指标：①快速病毒学应答（rapid virologic response，RVR）；②第8周病毒学应答率；③复发率。

1.4文献提取与质量评价由两名系统评价员根据纳入和排除标准独立进行检索，应用统一表格提取文献数据。所有资料进行交叉核对。按照Cochrane系统评价员手册5.1.0版的偏倚风险评估工具对纳入研究的方法质量进行评价。评价内容包括：①随机序列的产生；②分配隐藏；③对受试者和干预提供者施盲；④对结果评价施盲；⑤结果数据完整性；⑥选择性结果报告；⑦其他偏倚来源。

1.5统计学方法应用Cochrane协作网提供的RevMaii 5.3软件进行统计学分析，计数资料采用比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI）作为研究结果的评价指标，计量资料用加权均数差（WMD）及其95%CI表示。首先采用x2检验对纳入研究进行异质性检验。当检验水准为α=0.05，即P≤0.05时，认为各研究结果间存在异质性，采用I2对异质性进行定量分析。当I2≥50%时，认为存在异质性。当各研究结果间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。当各研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性或其差异无临床意义时，采用随机效应模型进行Meta分析。当异质性过大，则行描述性分析。

2　结果

2.1文献检索情况初检出783篇文献。通过查阅灰色文献和会议论文，又检出70篇文献。阅读文章文题及查重后，643篇文献被排除，阅读摘要后，因非随机对照试验或对照组不符合要求或非基因1型感染者，200篇文献被排除，剩下10篇供进一步筛选。通过对全文的阅读，4篇因为研究设计不严谨被排除，1篇为会议论文，与公开发表论文内容重复而被排除，1篇受试人群为合并HIV感染被排除，最终纳入4个RCT［11-14］研究。

2.2纳入研究的基本特征及方法学质量评价在纳入的4篇文献（表1）中，试验组1397例，对照组614例。其中2篇文献研究对象为初始治疗患者［11，13］，另外2篇文献研究对象为既往治疗部分应答或复发再治疗患者［12，14］。4篇文献均来自欧美国家，主要研究对象为白种人。所有研究均叙述了正确的随机序列对产生方法，均叙述了分配隐藏和盲法的实施方法，均叙述了是否有退出和失访病例，无选择性报道。

表1　纳入研究的基本特征

2.3SVR情况2211例患者具有SVR数据。各研究结果间有统计学异质性（P=0.03，I2=68%），采用随机效应模型分析。结果显示三联治疗组与对照组比，能显著提高SVR，差异具有统计学意义［63.78%（1025/1607）对33.71%（207/614），OR=0.25，95%CI（0.16，0.37），P＜0.00001，图1］。在4个研究中有2个研究［12，14］人群为初治患者，另外2个研究［13，15］人群为经治患者，存在明显的临床异质性，因此进行亚组分析。结果显示，无论初治或经治患者（初治患者1617例，经治患者604例），两组获得SVR差异具有统计学意义［初治患者：64.08%（737/1150）对42.20%（176/467），OR=0.34，95%CI（0.27，0.42），P＜0.00001；经治患者组：63.02%（288/457）对21.09%（31/147），OR=0.16，95%CI（0.10，0.24），P＜0.00001］。在BPR试验组，无论是初治或经治患者，获得SVR均显著高于对照组，见图2。

图1　BPR组与PR组SVR比较的森林图

图2　BPR组初治或经治患者与PR组SVR比较的森林图

2.4RVR情况4个研究均报道了第4周RVR情况。各研究结果间有统计学异质性（P＜0.00001，I2=95%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示BPR组与PR组RVR差异无统计学意义［72.11%（843/1169）对51.861%（265/511），OR=0.48，95%CI（0.13，1.78），P=0.28］。

2.5复发率4个研究均报道了复发率结果，各研究结果间无统计学异质性（P=0.83，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组复发率差异具有统计学意义［24.00%（66/275）对11.33%（115/ 1015），OR=2.69，95%CI（1.90，3.81），P＜0.00001］。

2.6安全性分析结果4个研究均报道了严重贫血发生率结果，各研究结果间无统计学异质性（P= 0.70，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组严重贫血发生率差异具有统计学意义［3.98%（64/1607）对1.46%（9/614），OR=0.38，95%CI（0.19，0.77），P=0.007］，BPR试验组严重贫血发生率高于PR对照组。4个研究均报道了严重不良事件发生率结果，各研究结果间无统计学异质性（P=0.70， I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组严重不良事件发生率差异具有统计学意义［10.45%（168/1607）对7.33%（45/614），OR=0.66，95% CI（0.48，0.90），P=0.01］，BPR试验组严重不良事件发生率高于PR对照组。3个研究［13-15］报道了因不良事件导致停药发生率结果，各研究结果间无统计学异质性（P=0.41，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组因不良事件导致停药发生率差异具有统计学意义［12.49%（109/873）对5.18%（13/251），OR=0.37，95%CI（0.20，0.67），P=0.001］。

3　讨论

临床试验证明包括Boceprevir的三联疗法与二联疗法比较，可显著提高初治和经治HCV1型患者SVR［11，12］。然而，因贫血等不良事件发生率以及因不良事件导致的停止治疗也较对照组高［11，12］。本研究通过搜集已发表的RCT研究，应用Meta方法对具有同质性的多个RCT研究资料进行合并分析，以求客观、真实反映已发表的研究结果，指导临床治疗决策的选择。

对于基因1型慢性丙型肝炎，无论初治或经治患者，Boceprevir联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的三联治疗组能显著提高患者SVR，三联治疗较标准二联治疗能显著降低复发率，证明三联疗法对HCV基因1型患者的临床疗效确切。

贫血是抗病毒治疗过程中常见的也是对患者影响较大的不良反应事件，并专门有针对贫血治疗方案的研究［15］。Meta分析显示相比较二联疗法，加用Boceprevir的三联治疗方案有着更高的严重贫血发生率。随后的分析结果显示，三联治疗方案确实提高严重不良事件的发生率，且与二联治疗法相比能显著提高因不良事件导致的停药率发生。

本系统评价存在局限性。首先是样本量不足。本研究仅纳入了4篇RCT研究，共2211例患者，无法进行可靠的发表偏倚分析，有可能主观夸大两组间指标比较的差异。所有纳入研究均为英文，无其他语种文献，可能会导致以其他语种形式发表的随机对照研究未纳入的语种偏倚风险。RCT间干预措施也不完全相同，如Kwo PY［13］为II期临床试验，其BPR组干预措施与其他组存在一定的差异。Flamm［14］研究应用聚乙二醇干扰素α2a，其干预措施与其他组比会存在一定的临床异质性，这些因素均有可能影响Meta分析结果。

目前我国尚无DAAs药物上市，但已有asunaprevir、daclatasvir等DAAs药物在我国进行临床试验［16］，DAAs在中国上市时间大约在2018年～2019年［17］。在我国，丙型肝炎患者以基因1型感染为主［18］，且与干扰素高应答相关的IL-28B优势基因rs12979860CC亚型人群比例高［19，20］。所以，PEG-IFN α-2a联合RBV疗法就可以获得较高的SVR，但对于干扰素不耐受、有严重不良反应或干扰素治疗效果不应答的患者，待DAAs上市后，可以为这些患者提供三联疗法和无干扰素方案等更多的治疗选择，从而提高丙型肝炎的治愈率。

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（收稿：2016-03-01）

（本文编辑：陈从新）

Efficacyandsafety of boceprevir combinedwith peginterferonalfaandribavirinintreatmentof hepatitis C patients with genotype 1 infection:A Meta-analysis

Zhang Lin，Dou Zhihua，Qin Gang，et al.
Departmenyt of Pharmacy，Third Affiliated Hospital，Nantong University，Nantong 226006，Jiangsu Province，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of boceprevir in combination with peginterferon alfa and ribavirin for treatment of hepatitis C patients with hepatitis C viral genotype 1 infection.Methods MEDLINE，CENTRAL，EMBASE were searched for randomized controlled trial articles published from January 2006 to October 2015 on subject of patients with HCV-G1 infection receiving triple-therapy regimens with boceprevir and peginterferon alfa plus ribavirin.According to the predefined inclusion and exclusion criteria，the included studies were evaluated and analyzed by meta-analysis with RevMan 5.3 software.The primary outcomes was sustained virological response（SVR）and adverse events，and the secondary outcomes included rapid virological response（RVR）and relapse.ResultsFour RCTs involving 2211 patients were included in this study.The results of meta-analysis showed that the triple-therapy regimens increased SVR［naive:64.08%（737/1150）vs. 42.20%（176/417），OR=0.34，95%CI（0.27，0.42），P<0.00001；and retreatment:63.02%（288/457）vs.21.09%（31/ 147），OR=0.16，95%CI（0.10，0.24），P<0.00001］，and the triple-therapy regimens reduced the risk of relapse in both naive and retreatment patients［11.33%（115/1015）vs.24.00%（66/275），OR=2.69，95%CI（1.90，3.81），P<0.00001]，as to the RVR，there was no statistical difference between the two groups［72.11%（843/1169）vs.51.861%（265/511），OR=0.48，95%CI（0.19，1.78），P=0.28］；the incidence of severe anaemia in tripletherapy regimens was obviously higher than in control group［3.98%（64/1607）vs.1.46%（9/614），OR=0.33，95%CI（0.16，0.68），P=0.003］，andthesame phenomena was found as to serious adverse events［10.45%（168/1607）vs.7.33%（45/614），OR=0.66，95%CI（0.48，0.90），P=0.01］or the discontinuation because of adverse events［12.49%（109/873）vs.5.18%（13/ 251），OR=0.37，95%CI（0.20，0.67），P=0.001］.ConclusionBoceprevir in combination with peginterferon and ribavirin might increase SVR significantly in patients with hepatitis C and hepatitis C viral genotype one infection，reduce the rate of relapse，but increase the rates of severe anaemia，serious adverse events and the discontinuation because of adverse events.As for the quantity of the included studies is limited，this conclusion still needs to be further proved by more RCT studies.

Hepatitis C；Genotype 1；Boceprevir；Sustained virological response；RCT；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.009

南通市卫计委青年基金项目（WQ2015032）

226006江苏省南通市南通大学附属第三医院药学部（张琳，窦志华）；肝病科/南通市肝病研究所（秦刚）；中西医结合肝病科（陈宇峰）

张琳，男，36岁，硕士研究生，主管中药师。主要从事肝病科临床药学工作。E-mail：juezhangyan@163.com

窦志华，E-mail：377511542@qq.com