大隅良典，大器晚成

南方周末特约撰稿 黄永明

从28岁起，大隅良典就蓄上胡子，这成了他的经典标志。在科研方面，他也有类似的执著，选择一条困难重重的偏僻小路。细胞自噬已被发现跟许多疾病有关，但大隅仍然坚持自己的研究方向。

南方周末特约撰稿 黄永明

直到43岁那年，大隅良典才终于成为东京大学的副教授，并且拥有了一间自己的实验室。他曾笑称，科研道路的重重困境大部分都是他自己造成的。

大隅良典1945年出生于日本福冈。他的父亲是九州大学的一名工科教授，家庭氛围让大隅从小就开始熟悉科研生活。父亲的研究方向偏向工业，而大隅对自然科学的兴趣更加浓厚。他最初是对化学感兴趣，进入东京大学学习化学，然而真正接触这个专业却让他失去了兴趣。当时是1960年代，分子生物学方兴未艾，大隅决定转向这个领域。

在日本读博期间，大隅研究的是大肠杆菌的蛋白合成。多年之后，他在回忆自己的科研生涯时说：“不幸的是，我没有得到很好的结果，读完博之后，我发现在日本很难找到好工作。”

于是，大隅决定继续从事博士后研究。他去了纽约，在洛克菲勒大学的一间实验室继续他的研究生涯。在那里，他日后的成就才开始生根，并让他最终独享2016年的诺贝尔生理学或医学奖。

在洛克菲勒大学的那段日子其实并不好过。用大隅的话说，那是他“一生中最困难的时期”。简单来说，大隅在博士后期间再次改变研究方向，踏入一个自己并不熟悉的领域，因而举步维艰。也是在这个时期，他开始接触到酵母细胞。

酵母是一种单细胞生物，常被用于酿造啤酒和制作面包。在生物学家的显微镜下，大肠杆菌是原核生物的代表，而酵母细胞则是真核生物的代表。酵母细胞比一般的细菌要大，所以也就较好观察。

从研究DNA复制入手，大隅开始观察酵母细胞。那是在1970年代中期，大隅与酵母结下不解之缘，此后的研究生涯中的工作都与这种微生物有关。

一个非竞争型的人

大隅称，自己并不是一个竞争型的人，当人们蜂拥着去研究细胞中质膜对离子和小分子的运输之时，他选择了去研究少有人关心的液泡。

细胞自噬现象并不是大隅良典首先发现的。1963年，这个概念就被提出来了。就像字面所暗示的那样，科学家观察到细胞会将自身的物质用膜包起来，形成一种囊状泡器，运送到溶酶体进行降解。

在洛克菲勒大学期间，大隅掌握了获取酵母细胞液泡的技术。他在1977年回到日本，在东京大学的一间实验室继续他的研究。他成功地发现了液泡膜上一些运输蛋白的系统，这些发现最终让他在1988年晋升为副教授，并拥有了自己的实验室。

细胞自噬是一个非常复杂的过程，大隅此时所做出的发现仅仅是一个开端。那个时候，人们并不知道细胞自噬过程中究竟是哪些东西被降解掉，以及机制是怎样的。

大隅喜欢在显微镜下观测细胞的种种过程，他在不同场合多次表达过这一点。他说，“显微镜下总是有信息。”大隅醉心于研究一种看起来无关紧要的微生物——酵母并不像一些细菌和病毒那样能够给人类带来威胁，因而在科研经费方面想要获得支持，似乎也难有说服力。

人数最少的时候，大隅的实验室只有三个人——大隅和他的两个博士生。他们在显微镜下寻找酵母细胞突变株。这是遗传学家确定基因功能的常用途径，但操作起来耗时耗力。他们通过诱导随机突变，获得缺乏液泡蛋白酶的酵母细胞，从而找到了第一个有缺陷的基因，它能够造成液泡无法积聚自噬体。这个最初被称为APG-1（后改称ATG-1）的基因于1991年被发现。到1993年，大隅等人已经发现了15个对细胞自噬的激活起到关键作用的基因。

1998年，大隅和同事确定了多个ATG基因的功能，掌握了细胞自噬的几乎整个通路。大隅和同事写了一篇论文投给《自然》杂志，文章很顺利地就获得了发表。这是大隅实验室的第一个真正意义上的重大发现。

大隅良典因“发现细胞自噬的机制”而获得2016年诺贝尔生理学或医学奖。卡洛琳斯卡医学院的两位学者在介绍大隅的贡献时说：“大隅所做的先驱性工作引发了（科学界）对细胞自噬的巨大兴趣。该领域已经成为生物化学研究中最集中的领域之一，2000年代初开始，论文数量急剧增加。”

在现在人们知道，细胞在饥饿或受到感染的时候，会有大量的自噬体产生，通过消耗自身物质获取能量，或是清除垃圾。如果细胞自噬出现故障，那么很多健康问题可能会由此产生，比如癌症、帕金森症、阿尔兹海默症等。大隅和合作者发现，缺乏某种自噬基因的小鼠在出生时是正常的，但很快就会因为无法适应饥饿而死亡。其他研究也发现，被敲除了不同自噬基因的小鼠，身体许多组织会出现问题，比如神经系统会出现神经退行性疾病的症状。

与大隅投身细胞自噬领域时一年仅有20篇论文发表形成强烈对比，现在该领域一年有超过5000篇文章发表出来。这个变化发生在过去的短短15年之中。

为今天的环境担心

由一个人独享诺贝尔生理学或医学奖，近半个世纪以来这种情况并不多见，大隅良典是其中之一。对于800万瑞典克朗的奖金的用途，大隅在获奖后的记者会上表示，自己对“住豪宅和开外国车”并没有兴趣。在学生和合作者的眼里，大隅也确实是一位“仙人”，对世俗生活不感兴趣。

他现在急切要做的，是在日本创造一个支持年轻科学家的体系。他表示要把奖金用于这个方面，但这些奖金远远不够，因此他也呼吁日本政府给予更多支持。

尽管日本的诺贝尔奖得主人数位居亚洲之冠，但日本的科研环境亦深受诟病。2014年的诺贝尔物理学奖得主中村修二的经历与大隅良典有某些相似之处。他回避了众多大公司的研究热点，走了一条冷门路径，研制出蓝色发光二极管。不同的是，他在做出最重大的发现后，带着对日本深深的失望离开了自己的祖国，前往美国。十几年过去了，他表示自己仍然恨日本。他说这么多年来日本没有任何变化，社会强调集体大过强调个人，科研人员收入过低，大学入学考试扼杀创造力。

在更大的范围上，诺贝尔奖得主们也在担心今天的科研氛围。在2016年9月的一个学术会议上，2011年诺贝尔物理学奖得主索尔·珀尔马特（Saul Perlmutter）说：“当今的环境下有这样一种提问趋势：‘你打算研究什么？你什么时候做完？你哪天会做出发现？”从1988年起，他带领一个团队花了十年时间研究超新星，发现宇宙加速膨胀，最终获得诺贝尔奖。他表示，在今天的科研经费体系下，他怕是无法做出这样的发现。他说，如果你生活的世界需要管理每一分钱、不浪费一点经费的话，你是很难做出突破性发现的。

“我们所知道的唯一行得通的路子就是创造一个人们能够充满思想、怀有希望、可以尝试各种想法的环境。”珀尔马特说。

大隅良典在获奖后的记者会上说：“我想要创造一个环境，在那里，年轻的研究者们能够更加蓬勃一点地追求自己的研究。”相比基础研究，应用研究常常被认为更具重要性，因而获得更多的资助，这是大隅所不同意的。他也担心从事基础研究的年轻科学家难以获得更高的职位。

大隅想要创建一个研究中心，年轻的微生物学家们能够得到很好的资助，他们可以自由地设计自己的实验，遵从自己的科学好奇心，不受限制地追寻科学发现。这种想法受到同行赞许，被认为要是重现20世纪的科研环境。

美国科学与健康委员会（ACSH）的分子生物学专家朱莉安娜·勒米厄（Julianna LeMieux）在新近的一篇评论中写道：“多数微生物学家在不同的阶段都读过保罗·德·克鲁夫在1926年写的《微生物猎人传》。那本书记载了许多早期的科学家的工作经历，比如列文虎克、巴斯德、科赫、沃尔特·里德、保罗·埃尔利希，这些科学家为今日的科学发现奠定了基础。这些伟大的思想者不需要担心他们的工作怎么能应用于疾病或跟基金产生关系。他们，都像是大隅博士那样，仅仅是追随了他们自己的好奇心。”

“科学没有需要跨越的终点线。”大隅最近说。从28岁起，他就蓄上胡子，这成为了他时至今日的经典标志。在科研方面，他也有类似的执著：尽管细胞自噬已经被发现跟许多疾病有关，但大隅仍然坚持自己的研究方向。