LEEP联合膦甲酸钠治疗高级别CIN伴高危型HPV感染的临床研究

王　静　周　燕　夏利花　余　晓

1.浙江中医药大学附属衢州中心医院妇科，浙江衢州324000；2.浙江省衢州市妇幼保健医院妇科，浙江衢州324000

LEEP联合膦甲酸钠治疗高级别CIN伴高危型HPV感染的临床研究

王静1周燕1夏利花1余晓2

1.浙江中医药大学附属衢州中心医院妇科，浙江衢州324000；2.浙江省衢州市妇幼保健医院妇科，浙江衢州324000

目的观察LEEP联合膦甲酸钠治疗高级别CIN伴高危型HPV感染的临床疗效，探索治疗新方法。方法选取2013年1月～2014年12月在我院诊断为高级别CIN（CINⅡ/Ⅲ）伴高危HPV感染患者107例，随机分为对照组和观察组，对照组LEEP术后无特殊处理，观察组LEEP术后静脉滴注膦甲酸钠，比较两组治疗后HPV的转阴率、TCT的变化、CIN的残留率与复发率。结果治疗后3、6、12个月，观察组的HPV转阴率分别为89.2%、95.0%、93.0%，高于对照组的70.5%、74.5%、72.5%，差异有统计学意义（治疗后3个月P＜0.05，治疗后6、12个月P＜0.01）；观察组TCT的正常比例分别为89.3%、89.3%、92.8%，大于对照组的68.6%、74.5%、78.4%，差异有统计学意义（治疗后3个月P＜0.01，治疗后6、12个月P＜0.05）；观察组CIN的残留率与复发率分别为5.4%、1.8%、3.6%；低于对照组的19.6%、13.7%、17.6%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论LEEP联合膦甲酸钠治疗高级别CIN伴高危型HPV感染的效果优于单纯LEEP治疗，弥补了单纯手术的不足，为临床提供了治疗的新方法。

高危型HPV；高级别CIN；LEEP；膦甲酸钠

［Abstract］Objective To observe the clinical effect of LEEP combined with foscarnet sodium in treatment of highgrade cervical intraepithelial neoplasia with high risk HPV infection and explore new treatment method.Methods From January 2013 to December 2014，One hundred and seven patients diagnosed with high-grade cervical intraepithelial neoplasia with high risk HPV infection were randomly divided into control group and observation group.The control group was treated with the LEEP alone，while the observation group was given the intravenous administration of foscarnet sodium on the basis of the treatment in the control group.The negative rate of high risk HPV，the changes of TCT and the residual and recurrence rate of CIN were compared in the two groups.Results The observation group's negative rate of high risk HPV was 89.2%，95.0%，93.0%after 3，6 and 12 months，higher than that of the control group，whose negative rate was 68.6%，74.5%，78.4%，and the difference was statistically significant（P＜0.01 after 3 month，P＜0.05 after 6，12 month）.The observation group's normal rate of TCT was 89.3%，89.3%，92.8%，higher than that of the control group，whose normal rate was 68.6%，74.5%，78.4%，and the difference was statistically significant（P＜0.01 after 3 month，P＜0.05 after 6，12 month）.The observation group's residual and recurrence rate of CIN was 5.4%，1.8%，3.6%，lower than that of the control group，whose residual and recurrence rate was 19.6%，13.7%，17.6%，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion LEEP combined with foscarnet sodium in treatment of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with high risk HPV infection is more effective than simply LEEP，make up for the deficiency and provides a new method for clinical treatment.

［Key words］High risk HPV；High-grade CIN；LEEP；Foscarnet sodium

高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）及宫颈癌发生的必要条件［1，2］。大部分HPV感染可以自行消退，但部分出现持续感染从而导致CIN及宫颈癌。高频电波刀宫颈电圈切除术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）于90年代开始应用于临床，目前已被作为治疗CIN伴高危型HPV感染的重要手段，但是LEEP术后仍有病灶残留的可能，残留的宫颈中可能存在低负荷量的HPV病毒。如果病毒不能清除，持续感染，最终成为CIN复发的一个重要因素。因此手术联合药物的综合方法已成为治疗CIN伴高危型HPV感染的一个重要方向。本研究对高危型HPV感染的高级别CIN患者在行LEEP宫颈锥切的基础上联合膦甲酸钠注射液治疗，旨在探讨一种合理有效的治疗新方法。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2013年1月～2014年12月在我院妇科门诊行TCT筛查ASC-US及以上级别，进一步行HPV分型检测高危型HPV阳性，且阴道镜下宫颈活检诊断为高级别CIN病例107例，排除宫颈浸润癌、重大脏器疾病、无法长期随访及妊娠、哺乳期妇女。年龄25～65岁，平均40.7岁。自愿签署知情同意书后随机分为对照组和观察组。对照组51例予单纯LEEP治疗；观察组56例予LEEP联合膦甲酸钠治疗。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1器械和药物LEEP器械采用意大利萨顿SURTRON FLASH 120型妇科LEEP刀；膦甲酸钠由正大天晴股份有限公司生产，通用名：膦甲酸钠氯化钠注射液，规格250 mL：3 g，国药准字号H20000441；HPV检测采用杭州艾迪康医学检验中心PCR技术分型检测；TCT检查采用美国新柏氏公司细胞检测仪。

1.2.2手术方法两组病例在月经干净3～7 d行LEEP锥切术，术前妇科常规检查、阴道分泌物、血常规、凝血功能等检查无明显异常。患者排空膀胱后取膀胱截石位，常规消毒铺巾，暴露宫颈，LEEP档位调至混切混凝，输出功率30～40 W，采用大的LEEP三角电极逆时针锥形切除碘不着色区外3～5 mm，深度15～20 mm，创面电凝创面止血。术后探条探查宫颈管，防止宫颈管粘连。切除组织标记后用10%甲醛液固定送常规病理检查。

1.2.3术后处理两组病例术后均口服抗生素1周。对照组术后无特殊治疗；观察组术后即开始静脉滴注膦甲酸钠氯化钠注射液，每次3 g，每日1次，连用14 d，用药后复查肾功能。

1.3随访及观察指标

术后禁性生活、盆浴3个月，并建议在以后的性生活采用工具避孕。三组病例均在术后3、6、12个月复查TCT、HPV分型检测，必要时再次阴道镜下宫颈活检，观察术后并发症及药物不良反应、高危型HPV转阴率、TCT的变化及CIN的残留与复发率。

1.4统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件包进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组术后并发症比较

见表1。随访3个月，两组各有2例出现创面脱痂后阴道流血大于月经量，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组、观察组各有4例、5例出现宫颈黏膜外翻，无统计学差异（P＞0.05），其余98例宫颈创面愈合良好，外观光滑；两组均未出现宫颈管粘连。观察组3例静滴膦甲酸钠后出现头晕、恶心，予放慢输液速度，嘱患者多饮水等处理后好转。

表1　两组术后并发症比较［n（%）］

2.2两组治疗后高危型HPV转阴率比较

见表2。治疗后3、6、12个月观察组的转阴率均明显高于对照组，差异有统计学意义（治疗后3个月P＜0.05，治疗后6、12个月P＜0.01），同组治疗后12个月转阴率有所下降，可能是术后恢复性生活导致的重新感染。

表2　两组治疗后高危型HPV转阴率比较［n（%）］

2.3两组治疗后TCT的变化比较

见表3。两组治疗后TCT结果均明显改善，观察组治疗后TCT的正常比例大于对照组，差异有统计学意义（治疗后3个月P＜0.01，治疗后6、12个月P＜0.05）。

2.4两组治疗后CIN的残留率和复发率比较

见表4。术后复查TCT、HPV，结果异常者行阴道镜评估，必要时再次宫颈活检。术后半年内细胞学异常且有组织学证实的病变为残留；术后半年内细胞学检查阴性，半年后才发生的经组织学证实病变为复发。观察组治疗后3、6、12个月CIN的残留率、复发率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3　两组治疗后TCT的变化比较［n（%）］

表4　两组治疗后CIN的残留率和复发率比较［n（%）］

3　讨论

宫颈癌是影响妇女健康的常见恶性肿瘤之一。随着宫颈筛查的普及，宫颈癌前病变即CIN发病率逐年上升。高级别CIN的自然消退率明显低于低级别CIN，故应对其采取治疗。而高危型HPV感染是高级别CIN及宫颈癌发生的重要原因，故治疗高级别CIN伴高危型HPV感染是降低宫颈癌发生的重要措施。近年来，对于高级别CIN的治疗方法由冷刀锥形切除术向相对保守LEEP术转变［3，4］。LEEP是较为合适的CIN治疗方法之一，但作为高级别CIN的治疗手段可能有较高的病灶残留率。Bae等［5］报道LEEP术后HPV持续感染高达35.1%，而Kreimer等［6］报道的数字为20.1%。陈梅兰等［7］指出LEEP术后CIN的复发率为15%，而余月萍等［8］指出复发率为21.48%。本研究中单纯LEEP治疗组治疗后3、6、12个月病毒持续感染率分别为29.5%、25.5%、27.5%，对应的病灶残留复发率分别为19.4%、13.7%、17.6%，与文献报道的基本一致。

由于LEEP的局限性，越来越多的学者采用手术联合药物的综合治疗方法。干扰素、保妇康栓等具有一定的抗病毒作用，术后联合应用较多。张琴芬等［9］指出，LEEP联合干扰素治疗CIN伴高危型HPV感染的有效率、HPV的转阴率显著高于单纯LEEP手术组。吴波等［10］指出，LEEP术联合保妇康栓治疗CIN合并HR-HPV有效率、HPV的转阴率均高于单纯手术组。此类研究较多，但因其均为阴道给药，用药周期长，部分患者长期用药后出现阴道不适感，患者依从性差。膦甲酸钠作为一种静脉给药途径的药物，用药周期2周，相对较短，增加了患者的依从性。

膦甲酸钠是一种焦磷酸盐类物质，为一种非核苷类抗病毒药物，最先发现其能抑制单纯疱疹病毒的复制，后来研究表明尚能抑制巨细胞病毒、水痘一带状疱疹病毒、慢性乙肝病毒、人乳头状瘤病毒、人类免疫缺陷病毒感染后并发感染病毒的复制［11，12］。在不影响细胞DNA聚合酶的浓度下，膦甲酸钠在病毒特异性DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生选择性抑制作用，从而表现出抗病毒活性。在临床应用研究中取得良好的疗效，并逐渐成为临床上较为常用的一种广谱抗病毒药物。

膦甲酸钠的血清蛋白结合率14%～17%，在体内不代谢，主要经肾排出，肾功能损害是其最主要的不良反应［13，14］。在临床应用中应重视给药个体化，用药期问患者应摄取充足水分，定期监测患者肾功情况，若出现肾功异常应及时停药。本研究中观察组56例中3例出现头晕、恶心等反应，用药后检测肾功能未发现有异常病例，说明了该药的安全性较好。

目前临床上已证实膦甲酸钠对低危型感染引起的尖锐湿疣有效。文献报道［15］膦甲酸钠联合CO2激光方案可增强Thl介导的细胞免疫，抑制Th2介导的体液免疫，促进HPV的清除，对于防止复发性尖锐湿疣复发有重要价值。近年来，国内外也有少量学者将其应用于高危型HPV感染。Peter等［16］采用膦甲酸钠与干扰素联合治疗宫颈炎持续HPV感染患者，有效抑制了HPV感染，减轻患者的炎症反应，改善宫颈糜烂程度；陈丽娟等［17］认为膦甲酸可以有效提高HPV的转阴率，且无明显不良反应，是一种安全、有效的治疗方法；更多还原谢虹等［18］报道膦甲酸钠治疗能够显著提高宫颈炎持续HPV感染患者HPV的转阴率；罗敏等［19］指出重组人干扰素联合膦甲酸钠氯化钠治疗HPV病毒感染宫颈炎疗效显著，提高HPV的转阴率；而陈君霞等［20］认为膦甲酸钠对高危型HPV感染无明显疗效。研究结果不甚统一，需进一步证实。

本研究以高级别CIN伴高危型HPV感染患者作为研究对象，将其分为两组，分别予以常规LEEP手术治疗和LEEP联合膦甲酸钠治疗，并对治疗后HPV转阴率、TCT的变化及CIN的复发残留率等数据进行比较，旨在证实膦甲酸钠的治疗效果。研究结果显示，LEEP联合膦甲酸钠治疗高级别CIN伴高危型HPV感染显著提高了高危型HPV的转阴率，降低了术后CIN的残留和复发率，治疗效果优于单纯LEEP治疗，弥补了单纯手术治疗的不足。本研究明确LEEP手术联合膦甲酸钠治疗高级别CIN伴高危型HPV感染的可行性及其临床价值，为临床提供了一种新的办法。

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Clinical research of LEEP combined with foscarnet sodium in treatment of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with high risk HPV infection

WANG Jing1ZHOU Yan1XIA Lihua1YU Xiao2
1.Department of Gynaecology，Quzhou Center Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University，Quzhou 324000，China；2.Department of Gynaecology，Women and Children Health Care Hospital of Quzhou City in Zhejiang Province，Quzhou324000，China

R737.33

A

1673-9701（2016）21-0021-04

2016-04-28）

浙江省中医药科技计划项目（2016ZB138）；浙江省衢州市科技计划项目（2013080）