膦甲酸钠致中枢神经系统不良反应回顾性分析

薛晓拉，高秋洁，陈媛媛，夏玉朝

0 引言

膦甲酸钠为非核苷类抗病毒药物，具有广谱抗病毒特性，主要通过抑制病毒的RNA和DNA聚合酶发挥作用[1]，国内批准用于艾滋病(AIDS)患者巨细胞病毒(CMV)视网膜炎及免疫功能损害患者耐阿昔洛韦的单纯疱疹病毒皮肤黏膜感染。常见不良反应有肾功能损害、恶心、呕吐、局部麻木等[2-3]，其中中枢神经系统(CNS)不良反应偶有报道，如意识模糊、癫痫、抽搐等[4-5]。本文主要回顾性分析膦甲酸钠致CNS不良反应的特点及其相关因素和预后等，为临床安全使用提供更多的资料和依据。

1 资料与方法

1.1 资料收集 对本院2017年1月至2019年12月使用膦甲酸钠且发生CNS不良反应患者的资料进行回顾性分析，记录其人口学特点、临床表现、治疗过程和预后等情况。

1.2 纳入标准 (1)使用膦甲酸钠后出现CNS不良反应。(2)符合药物不良反应关联性评价，并根据以下评价项目对其进行判断：①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；②反应是否符合该药已知的不良反应类型；③停药或减量后反应是否消失或减轻；④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；⑤反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展等来解释。

1.3 研究方法 采用统计学软件SPSS 20.0处理数据。

2 结果

使用膦甲酸钠的患者共1 296例，发生CNS不良反应的有15例(1.15%)，其中男11例，女4例，14例合并AIDS基础疾病。发生不良反应的患者年龄(45.2±8.7)岁，28～71岁。体重(50.5±9.1)kg，41～72 kg。根据不良反应关联性评价标准，4例为肯定，其余11例均为很可能。

发生不良反应者均使用膦甲酸钠氯化钠注射剂(250 ml∶3 g)，通过静脉泵入(泵入时间>2 h)方式给药。对于肾功能正常者，诱导治疗期给药剂量为60 mg/kg，每8小时1次，根据疗效使用2～3周；维持治疗剂量为90～120 mg/(kg·d)。肾功能不全患者根据肌酐清除率计算每日用量。在使用过程中定期监测肾功能，根据肾功能变化及时调整给药剂量。

15例CNS不良反应患者中，7例联合使用了其他可能引起中枢不良反应的药物，其中左氧氟沙星3例，亚胺培南西司他丁2例，莫西沙星2例。3例患者轻度肾功能不全，因严重骨髓抑制无法使用更昔洛韦，故调整膦甲酸钠剂量后给药。

使用膦甲酸钠后发生CNS不良反应时间最短为用药后1 d，最长为25 d，大部分在2～7 d。15例CNS不良反应主要表现为局部、全身抽搐或癫痫样发作(6例)、幻觉及胡言乱语(5例)、嗜睡(2例)、意识模糊(2例)、头痛(2例)、夜间烦躁及入睡困难(1例)。其中2例患者用药早期有局部麻木，继续使用后逐渐加重，出现手足抽搐。

发生CNS不良反应的患者T淋巴细胞CD4绝对值平均值(241.5±37.8)个/μl，中位数216个/μl。有12例合并有基础疾病，主要为肺孢子菌肺炎、肺结核、消耗综合征、丙肝等，其中1例合并结核性脑膜炎，2例合并隐球菌脑膜炎。

治疗及预后:出现CNS不良反应后，9例立即停用，4例原剂量继续使用后患者不良反应症状加重，给予停用并对症处理，其中短时癫痫样发作患者给予异丙嗪肌肉注射，可逐渐缓解，但异丙嗪对烦躁效果欠佳，出现头痛者给予布洛芬止痛治疗，患者诉头痛无缓解，给予停用后头痛好转。2例患者减少给药频次，并延长输注时间至3 h后未再出现不适。

3 讨论

膦甲酸钠是一种焦磷酸盐类似物，能够非竞争性阻断病毒DNA聚合酶的磷酸盐结合位点，从而抑制病毒DNA的合成。体外研究显示，膦甲酸钠还可抑制RNA病毒的RNA聚合酶和反转录酶的活性，具有广谱抗病毒特性。该药最早于1989年在瑞典上市，2002年获批准进入我国。目前国内主要用于艾滋病患者CMV视网膜炎及免疫功能不全患者耐阿昔洛韦疱疹病毒的治疗，还可用于器官移植患者CMV感染的预防和治疗。上市后，膦甲酸钠致中枢神经系统不良反应偶有报道，主要表现为癫痫、抽搐或短暂无意识，多为个案报道。膦甲酸钠致癫痫的发生率文献报道变化较大，早期研究显示，在膦甲酸钠使用过程中并未出现该不良反应[6]， 但1991年有研究指出，膦甲酸钠致癫痫的发生率较高[7]，可达13%～15%。在我国上市以来，尚未见膦甲酸钠致CNS不良反应发生率的相关报道。胡杨等[8]曾对北京地区2008～2014年膦甲酸钠所致不良反应进行分析，7年间共计99例神经系统不良反应，其中2例出现癫痫大发作。本研究中，膦甲酸钠致CNS不良反应发生率为1.15%，主要临床表现为抽搐、癫痫发作、幻觉、胡言乱语、头痛、嗜睡等。其中头痛、嗜睡尚未见文献报道，为膦甲酸钠新的药品不良反应。不良反应最短在用药后1 d发生，最长则在用药后25 d出现，与文献报道一致，提示膦甲酸钠致CNS不良反应与用药时间无直接相关性。

膦甲酸钠致CNS不良反应的机制尚不明确，有文献指出膦甲酸钠不易透过血脑屏障[9]，但临床实践显示，膦甲酸钠可有效治疗CMV脑炎[10]，通过对AIDS患者使用膦甲酸钠后脑脊液中药物浓度的测定发现，膦甲酸钠可透过血脑屏障进入脑脊液中，且脑脊液中药物浓度可达血药浓度的13%～68%[11-12]，故认为CNS不良反应的发生可能与药物进入脑脊液中，且浓度过高有关；另一方面，膦甲酸钠可鳌合金属钙离子，引起钙离子水平急剧下降，体外研究显示，血清及血浆中膦甲酸钠浓度越高，钙离子水平则越低[13]。Jacobson等[14]发现，输注膦甲酸钠2 h后，血清钙离子浓度显著下降，且下降程度与膦甲酸钠剂量呈正相关，但这种现象是一过性的。本次15例中有11例测定了患者的电解质水平，其中3例用药前血钙偏低，6例使用膦甲酸钠后血钙下降，2例血钙水平无显著变化。但电解质水平的测定均是在不良反应发生前后，由于膦甲酸钠致血钙降低是瞬时的，故Francois等[11]认为，这难以预测患者发生CNS不良反应时其真实的血钙水平。且用药前部分患者的血钙水平较低，但患者并未出现中枢不良反应，故膦甲酸钠致CNS不良反应的机制还有待进一步研究。

膦甲酸钠致CNS不良反应的危险因素包括合并CNS疾病、电解质或代谢异常及肾功能不全[15]。研究发现，血脑屏障缺陷患者的脑脊液中膦甲酸钠浓度可达正常患者的4倍，可能由于脑脊液中药物浓度过高而增加不良反应的发生。本研究中3例合并脑膜炎，提示临床医生在使用膦甲酸钠时，对合并血脑屏障缺陷的患者尤应注意CNS不良反应的发生。

15例中1例为非AIDS患者，其余14例均为AIDS患者。这一方面可能与我院为传染病专科医院，收治AIDS患者较多，而AIDS患者常合并巨细胞病毒感染，使用膦甲酸钠的基数较大有关。另一方面，AIDS患者常合并弓形虫脑病、隐球菌脑膜炎、结核性脑膜炎、CNS淋巴瘤等疾病[16]，这些疾病的早期症状也常表现为癫痫，且首次发作时大部分患者的CNS常无显著病变，AIDS患者中HIV脑病也常被漏诊。因此，在接受膦甲酸钠治疗时，AIDS患者的CNS不良反应发生风险大于非AIDS患者。此外，AIDS患者常合并机会性感染，使用药物较多，给肝脏和肾脏的代谢排泄过程加重了负担，可能影响膦甲酸钠的消除及排泄[17]，造成体内药物浓度较高，也增加了不良反应的发生。本研究中7例合并使用可能导致CNS不良反应的药物，分别为左氧氟沙星、亚胺培南西司他丁、莫西沙星，其单独使用致CNS不良反应均有报道[18-19]。Havard等[20]报道2例同时使用膦甲酸钠及环丙沙星后发生中枢不良反应，由于喹诺酮类药物可抑制γ-氨基丁酸(GABA)，而GABA这类抑制性神经递质的减少会引起正常兴奋性突触活动的增强，同时使用喹诺酮类及膦甲酸钠可能引起神经元膜电位的异常变化，或影响神经元的活性，从而增加癫痫的发生。通过个例报道虽然难以确定合并使用有CNS不良反应的药物可能增加膦甲酸钠CNS不良反应的发生几率，但仍建议当膦甲酸钠与这类药物同时使用时应密切监测。

15例中，9例立即停用，4例继续使用后由于CNS症状逐渐加重，给予停用并对症处理后好转，2例减少给药频次后继续使用。这提示临床医生在使用膦甲酸钠时，若患者出现癫痫、幻觉等CNS症状，应积极评估不良反应与膦甲酸钠的关系，必要时及时停药，预后良好。若病情需要，可根据CNS不良反应的临床表现，在密切观察的情况下通过减少给药频次、延长输注时间可能使患者继续使用膦甲酸钠。

综上，膦甲酸钠可引起CNS不良反应，临床表现为抽搐、癫痫样发作、胡言乱语、嗜睡等，可发生在用药初始或长期使用中。AIDS患者免疫力低下，当合并中枢神经系统疾病或同时使用可能引起中枢不良反应的药物时，CNS不良反应的发生风险高于非AIDS患者。发生CNS不良反应后，严重者应及时停药，必要时可减少给药频次或延长输注时间继续使用，但应密切观察。