3种方案治疗原因不明性复发性流产的临床对照研究

杨秀芳，冯亚宾，姜瑞博，贾卫静，边文会

(1. 哈励逊国际和平医院，河北 衡水 053000；2. 河北省中医院，河北 石家庄 050000)



3种方案治疗原因不明性复发性流产的临床对照研究

杨秀芳1，冯亚宾1，姜瑞博1，贾卫静1，边文会2

(1. 哈励逊国际和平医院，河北 衡水 053000；2. 河北省中医院，河北 石家庄 050000)

目的通过比较3种不同治疗方案治疗原因不明性复发性流产的临床疗效，为临床治疗原因不明性复发性流产提供安全有效的治疗手段。方法选择确诊的原因不明性复发性流产患者208例，清宫术后根据患者意愿分为免疫治疗组62例、西药治疗组78例和中西医结合组68例，分别采用淋巴细胞免疫治疗、激素保胎、补肾益气养血方+激素保胎治疗，统计3组妊娠成功率。结果免疫治疗组成功妊娠47例(75.80%)，其中封闭抗体阳性者59例，妊娠成功47例，封闭抗体阴性者3例，均发生再次流产，封闭抗体阳性者妊娠成功率明显高于封闭抗体阴性者(P<0.05)；西药治疗组成功妊娠45例(57.69%)；中西医结合组成功妊娠56例(82.35%)。免疫治疗组及中西医结合组妊娠成功率均明显高于西药治疗组(P均<0.05)，免疫治疗组妊娠成功率与中西医结合组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论免疫治疗与中西医结合治疗原因不明性复发性流产疗效均优于单纯激素保胎治疗，免疫治疗与中西医结合治疗效果相当。

原因不明性复发性流产；免疫治疗；激素保胎；补肾益气养血方

自然流产是常见的病理妊娠，占妊娠总数的15%～20%，且多为早期流产，染色体异常是其主要原因[1]。连续发生2次或2次以上的自然流产称为复发性流产(RSA)[2]，其病因复杂，临床上排除了染色体因素、解剖因素、内分泌及感染因素和自身抗体因素外，原因不明性流产达到50%，称为原因不明性复发性流产(URSA)[3]。现代医学对原因不明性复发性流产尚无确定性治法。本研究对3种不同方案治疗原因不明性复发性流产的临床疗效进行比较，旨在为临床治疗方案的选择提供依据。

1　临床资料

1.1一般资料选择2013年1月—2015年6月在哈励逊国际和平医院确诊的难免流产患者208例，患者既往月经规律，自然流产≥2次；年龄20～38岁，发生流产孕周为8～12周，均出现腹痛和/或阴道出血。排除由染色体异常、生殖道畸形、感染因素、内分泌因素和环境因素等导致者；跌扑闪挫等外伤所致者；不能遵医嘱按计划用药，随访困难者。清宫术后根据患者意愿分为免疫治疗组62例、西药治疗组78例和中西医结合组68例，3组年龄及妊娠时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经哈励逊国际和平医院医学伦理委员会批准，治疗前患者均已签署知情同意书。

表1　3组间年龄、妊娠时间比较

1.2治疗方法免疫治疗组将治疗分为孕前和孕后2个阶段：无菌抽取配偶肘静脉血20 mL(配偶血清HIV抗体、肝功能、梅毒抗体或肝炎病毒抗原抗体异常者，取健康第三方血)，2%肝素抗凝。以淋巴细胞分离液无菌分离淋巴细胞，以0.9%NaCl溶液洗涤干净，制成淋巴细胞悬液，稀释并保证淋巴细胞数(20～40)×106mL-1，于妻子前臂内侧分4点皮内注射，每点0.25 mL，每3周治疗1次，4次为1个疗程。第4次治疗结束3个月复查封闭抗体，阳性者鼓励怀孕，孕后再次按照上述方法给予1个疗程巩固治疗；阴性者可重复上述治疗过程，第2个疗程结束3个月复查封闭抗体，无论阴性、阳性均鼓励妊娠，总治疗不超过2个疗程[4]。西药治疗组工具避孕3个月以上，再次妊娠后给予保胎治疗：黄体酮制剂20 mg口服，每日1次；绒毛膜促性腺激素1 000 IU肌注，隔日1次；叶酸胶囊0.4 mg口服，每日1次；每周查外周血孕酮、HCG水平，据此调整药物用量，直至孕周高于前次孕周2周以上。中西医结合组治疗亦分为孕前和孕后2个阶段：孕前给予补肾益气养血方口服，方药组成：熟地黄20 g、紫河车10 g、枸杞子12 g、山萸肉12 g、覆盆子10 g、淫羊藿10 g、山药12 g、当归9 g、白芍9 g、香附6 g、红花6 g，每日1剂，分2次温服，共3个月。停药后可自然受孕，孕后治疗同西药治疗组。3组患者确定妊娠后均卧床休息，禁性生活，保持情绪稳定。

1.3观察项目统计3组成功妊娠情况，以孕周高于既往流产孕周2周以上计为成功妊娠。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件进行统计学分析。计数资料以率表示，采用2检验；计量资料以±s表示，组间比较采用方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1免疫治疗组妊娠情况免疫治疗组封闭抗体阳性59例，妊娠成功47例(79.66%)，再次流产12例；封闭抗体阴性3例，均发生再次流产。经Fisher’s检验，封闭抗体阴性与阳性患者妊娠成功率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.23组妊娠成功率比较免疫治疗组成功妊娠47例，再次流产15例，妊娠成功率75.80%；西药治疗组成功妊娠45例，再次流产33例，妊娠成功率57.69%；中西医结合组成功妊娠56例，再次流产12例，妊娠成功率82.35%。免疫治疗组及中西医结合组妊娠成功率均明显高于西药治疗组(P均<0.05)，免疫治疗组妊娠成功率与中西医结合组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3　讨　　论

现代医学研究表明，孕妇体内的孕酮水平是一项衡量妊娠是否正常与预后的重要指标[5]。孕早期孕酮主要由妊娠黄体产生，8～10周后则由胎盘分泌，且随妊娠进展逐渐上升，在孕5～10周内保持相对稳定，以降低子宫平滑肌兴奋性和妊娠子宫对缩宫素的敏感性，确保受精卵的顺利着床和妊娠稳定性[6]。若孕酮水平较低，将导致正常妊娠难以维持，引起先兆流产甚至难免流产[7]。HCG是由胎盘合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素，具有促进性腺发育作用。HCG由α、β 2个亚基组成，因β-HCG具有特异性，临床一直将其血清学或尿液水平作为早期妊娠的常规检验项目[8]。受精后第1周即开始分泌HCG，在孕早期呈直线上升，具有维持早期妊娠黄体生长作用。孕早期孕酮与β-HCG水平呈正相关[9]。若β-HCG分泌不足，则会引起黄体功能不足，孕酮水平下降而流产。天然性孕激素黄体酮可补充孕酮的不足，具有增加子宫血供和促进蜕膜生长作用，为胎儿发育提供营养。口服黄体酮方便，有效服用量低，生物利用度好，且与肌注给药临床疗效相当[10]。治疗剂量的黄体酮安全有效，对胎儿生长发育无明显影响[11]。叶酸是人体必需的水溶性B族维生素，参与体内多种代谢过程，因无法人体自身合成，必须依靠外界摄入[12]。孕妇叶酸缺乏，可引起胚胎细胞发育障碍以及新生儿神经管畸形，导致死胎、死产。研究表明，孕前3个月及孕后3个月每日摄取叶酸400μg，可有效降低胎儿神经管畸形率50%～70%[13]。故本研究采用黄体酮为主，适当补充绒毛膜促性腺激素，并辅以叶酸保胎的方案作为基础保胎方案。

近年，越来越多的研究表明多数原因不明性复发性流产与免疫因素有关[14]。妊娠过程类似于同种异体移植，受精后，受男方HLA受体的致敏，女方T、B淋巴细胞产生封闭性抗体，封闭性抗体可与胚胎滋养细胞表面HLA抗原结合,阻断母儿间免疫识别和免疫反应,从而阻断母体淋巴细胞对滋养层细胞不良影响，保护胚胎或胎儿免受排斥，是维持正常妊娠的关键[15]，而约80%的原因不明性复发性流产患者存在封闭性抗体缺乏[16]。而临床通过注射丈夫或健康第三方静脉血淋巴细胞的方法，可使原因不明性复发性流产患者产生主动免疫以提高其免疫反应性，从而提高母体内封闭抗体水平，可有效阻止流产的再次发生[17]。

复发性流产隶属于祖国医学“数堕胎”范畴。对于其病机早有论述，如《素问·奇病论》有云：“胞脉者系于肾。”《女科集略》更明确指出：“女子肾脏系予胎，是母之真气，子所系也。若肾气亏损，便不能固摄胎元。”而明代《广嗣纪要》则认为：“养胎者血也，护胎者气也。”《格致余论》更进一步指出：“今妇人之无子者，率由血少而不足以摄精也……然欲得子者，必须调补阴血，使无亏欠，乃可推其有余，以成胎孕。”传统医学认为，肾为封藏之本，藏先天生殖之精，主生殖，系胞胎，冲任二脉皆起于胞中，胎儿居于女子胞，全赖母体肾以系之，气以载之，血以养之，冲任乃固。可见，肾虚为本病的主要病因病机[18]，但亦离不开气的固摄和血的濡养功能。本研究针对病因辨证施治，确立补肾益气养血的基本治疗大法，在大补肾阴的基础上兼顾益气、养血，同时将中医“不治已病，治未病”的思想贯彻于复发性流产的防治中，在下次受孕前即进行调理，使患者孕前气血调和，肾气充实，为备孕做好准备。补肾益气养血方由养精种玉汤合五子衍宗丸加减化裁而成。方中采用入肝、肾两经的熟地黄为君药，取其滋肾补血、填精益髓之功效。紫河车为“血肉有情之品”，亦能补肾益精，益气养血；枸杞子补肾益精，山萸肉补益肝肾、涩精固脱；覆盆子、淫羊藿、山药温补肾气，有“阳中求阴”之意，正所谓“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷；善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”，是中医学阴阳互根理论的重要体现；当归为血中之气药，亦为血中之圣药，能够补血活血，具有安生胎、堕死胎的作用；白芍养血敛阴，诸药共为臣药。佐以香附、红花理气活血，去瘀生新。诸药合用，滋肾阴、温肾阳、填精血、调冲任，补而不滞、滋而不腻，从而促进生殖道血管增生，改善生殖器官血液供应[19]。

本研究结果表明，免疫治疗组及中西医结合组妊娠成功率均明显高于西药治疗组，免疫治疗组妊娠成功率与中西医结合组比较差异无统计学意义。提示免疫治疗与中西医结合治疗原因不明性复发性流产疗效均优于单纯西药激素保胎治疗，免疫治疗与中西医结合治疗疗效相当，临床中可根据患者情况选择应用。

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A comparative study of three different methods for clinical efficacy in the treatment of unexplained recurrent spontaneous abortion

YANG Xiufang1, FENG YaBin1,JIANG RuiBo1,JIA Weijing1,BIAN Wenhui2

(1.Harrison International Peace Hospital, Hengshui 053000, Hebei, China; 2.Hebei Province Hospital of traditional Chinese medicine,Shijiazhuang 050000,Hebei,China)

Objective It is to compare the clinical efficacy of three different treatment programs for unexplained recurrent spontaneous abortion(URSA) so as to provide the basis for the choice of clinical treatment. Methods 208 cases of URSA patients were chosen and divided into three groups after complete curettage of uterine cavity as 62 cases of immune treatment group, 78 cases of western medicine treatment group and 68 cases of Chinese and western medicine group. Lymphocyte immune therapy, hormone spuc and Bushen Yiqi Yangxue Recipe+ hormone therapy were adopted for corresponding group.The successful pregnancy rates in every group were compared. Results There were 47 successful pregnancy cases in immune treatment group,and the pregnancy success rate was 75.80%.In this group, 59 cases were positive and 47 cases were succeed to gain a successful pregnancy,while 3 cases of negative closed antibodies were failed to continue the pregnancy. There was statistically differences between the negative and the positive closed antibodies cases(P<0.05).There were 45 successful pregnancy cases in western medicine treatment group,and the pregnancy success rate was 57.69%;56 successful pregnancy cases in combination of Chinese and western group,and the pregnancy success rate was 82.35%.The pregnancy success rate of the immune treatment group and the combination of Chinese and western group were higher than that in the western medicine treatment group(P<0.05), no significant difference was found between the former two groups (P>0.05).Conclusion The curative effect of immue-therapy and combination of Chinese and western treatment on URSA were better than that of simple western medicine hormone,the curative effects of the former two treatment method are about the same.

unexplained recurrent spontaneous abortion;immunotherapy;spuc hormone; Bushen Yiqi Yangxue decoction

杨秀芳，女，硕士，副主任医师，主要从事妇科生殖与不孕的研究。

边文会，E-mail:bwh1966@126.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.26.004

R714.21

A

1008-8849(2016)26-2861-03

2016-03-30