急性创伤性颅脑损伤患者围手术期血糖变化与颅脑损伤严重程度的相关性

包义君，陶山伟，李力卓，张德威，王鹏飞，黄小龙，张文泰，赵丹，王运杰

（1.中国医科大学附属第一医院神经外科，沈阳 110001；2.中国医科大学附属盛京医院急诊科，沈阳 110004；3.海南医学院附属医院急危重症医学部，海口 570102；4.河北北方学院第一附属医院神经外科，河北 张家口 075000）

·论著·

急性创伤性颅脑损伤患者围手术期血糖变化与颅脑损伤严重程度的相关性

包义君1，陶山伟1，李力卓2，3，张德威1，王鹏飞4，黄小龙1，张文泰1，赵丹1，王运杰1

（1.中国医科大学附属第一医院神经外科，沈阳 110001；2.中国医科大学附属盛京医院急诊科，沈阳 110004；3.海南医学院附属医院急危重症医学部，海口 570102；4.河北北方学院第一附属医院神经外科，河北 张家口 075000）

目的探讨急性创伤性颅脑损伤患者围手术期血糖变化与颅脑损伤程度的相关性。方法回顾性分析2012年7月至2015年6月于中国医科大学附属第一医院神经外科住院治疗的125例满足研究标准的急性单发性创伤性颅脑损伤患者的临床资料，根据患者入院时的格拉斯哥昏迷评分（GCS）分组：对照组（GCS 15分）、轻型组（GCS 13～14分）、中型组（GCS 9～12分）、重型组（GCS 6～8分）和特重型组（GCS 3～5分），入院后即开始进行血糖控制（包括缓解应激因素和应用胰岛素），分别统计患者入院后的每日血糖，然后计算各组在不同时间段内的血糖均数、血糖标准差及血糖变异系数，分析患者血糖变异度和高血糖的持续时间与患者颅脑损伤严重程度的关系。结果同一时间段特重型组和重型组的血糖均数、血糖标准差及血糖变异系数均明显高于对照组（P＜0.05）；同一组中，在入院时、入院48 h和入院3～7 d不同的时间段间，患者的血糖均数、血糖标准差和血糖变异系数均有统计学差异（P＜0.05）；特重型组和重型组患者高血糖平均持续时间和意识障碍平均持续时间与对照组相比均有统计学差异（P＜0.05）。秩相关分析表明，血糖整体水平、血糖波动度以及高血糖平均持续时间与患者颅脑损伤严重程度呈正相关（r＞1）。结论急性单发性创伤性颅脑损伤患者血糖变化水平可以作为重型颅脑损伤病情严重程度的评价指标。

急性创伤性颅脑损伤；血糖变异度；高血糖持续时间

已有相关临床研究指出，急性创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）患者高血糖与患者预后密切相关［1］。创伤后高血糖控制被认为是改善患者预后的重要治疗手段，而常规胰岛素治疗也成为血糖控制策略的重要组成部分［2］。通过查阅相关文献并结合本课题组的临床数据分析发现，持续的高血糖很难全面评估急性TBI患者的病情发展过程，并且目前针对急性TBI患者如何更科学、更有效的进行血糖调控尚未达成共识［3］。本研究发现血糖变异度的相关指标（血糖的标准差、变异系数）和高血糖的平均持续时间与急性TBI患者损伤程度和病情发展密切相关，可为血糖控制策略的完善提供相应的临床参考［4］。

1　材料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2012年7月至2015年6月间中国医科大学附属第一医院神经外科收治的急性TBI患者的临床资料。纳入标准：（1）受伤后24 h以内来我院就诊；（2）除头部外创伤严重程度评分（3个以上部位简明损伤定级评分最高值的平方和）＜16。排除标准：（1）既往糖尿病、肝肾疾病、甲状腺功能障碍病史；（2）妊娠患者；（3）伤后给予激素控制脑水肿的患者；（4）中长期接受激素治疗患者；（5）受伤后7 d以内死亡或离院；（6）相关临床数据不完善。

满足研究纳入标准的患者125例，其中男100例，女25例；年龄7～88岁，平均43.77岁。根据格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）对受伤严重程度进行分组：特重型（GCS 3～5分）18例，重型（GCS 6～8分）43例，中型（GCS 9～12分）23例，轻型（GCS 13～14分）8例，无意识障碍（GCS 15分）35例。以无意识障碍组作为对照组，其他组则存在不同程度的意识障碍。手术治疗121例，非手术治疗4例。

1.2血糖控制和监测方法

1.2.1血糖测定方法：患者急诊入院时首次血糖测定为静脉血糖，以后各次血糖为指端末梢血糖。

1.2.2血糖测定时间：将患者的血糖数据收集归纳后，将入院后的血糖监测分为3个时间段，分别为入院时、入院48 h、入院3～7 d，并给予连续性血糖监测，除入院时测即时血糖外，入院第1、2、3、5、7天至少每日2次测末梢血糖。

1.2.3血糖控制：患者空腹血糖＞11.0 mmol/L即开始持续静脉泵控胰岛素，根据检测的末梢血糖含量灵活调整泵控胰岛素时间和速度。静脉泵控胰岛素停药的指证为空腹血糖＜7.8 mmol/L。针对急性TBI后血糖控制的时间和剂量，尚未发现更为有效的模式，而且国际上对此也存在争议，只能暂以血糖的波动水平作为静脉泵控胰岛素的参照指标并进行实时调整。同时，通过手术缓解患者的应激水平也是稳定急性TBI患者血糖的策略之一，本研究中121例手术患者均在急诊入院后即开始行急诊手术治疗。

1.3主要观察指标

1.3.1血糖波动程度：以GCS代表意识障碍和颅脑损伤的严重程度，对患者的病情进行分组，然后根据不同的受伤程度，统计全部样本入院时、入院48 h和入院后3～7 d三个时间段内的血糖监测值，计算出该组样本分别在不同时间段内血糖的平均值、标准差以及变异系数［5］。血糖的波动程度主要通过入院后患者血糖的标准差和变异系数来反映，标准差和变异系数是反映同组样本离散程度的变量，因此血糖的标准差和变异系数越大，意味着患者血糖的波动程度越大。

1.3.2高血糖平均持续时间和意识障碍平均持续时间：同样以GCS作为分组依据，统计各组样本在入院7 d内高血糖平均持续时间和意识障碍平均持续时间。高血糖平均持续时间即入院7 d内，从患者伤后首次出现高血糖（空腹血糖≥11.1 mmol/L）到患者连续2次空腹血糖＜11.1 mmol/L的时间，若高血糖状态持续时间超过7 d则按7 d计算。意识障碍平均持续时间即入院7 d内，根据患者入院时GCS判定出否现意识障碍（GCS＜15分），从伤后出现意识障碍起到患者GCS恢复至15分为止，这段时间定义为意识障碍持续时间，若意识障碍时间超过7 d则按7 d计算［6］。

1.4统计学方法

计量资料以均数表示，方差齐性检验证明方差不齐，采用非参数检验方法（Kruskal Wallis检验）进行不同组间的比较，采用Mann-Whitney U检验进行两两比较，采用秩相关进行相关性分析。所有统计分析应用SPSS 22.0统计分析软件完成，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　不同受伤程度的急性TBI患者血糖均数比较Tab.1　Com parison o f the m ean o f glucose among the different severity groups of TBI

2　结果

2.1血糖总体水平与患者颅脑损伤严重程度的关系

在相同时间段内，特重型组和重型组血糖总体水平明显高于对照组（P＜0.05），患者的血糖水平与颅脑损伤严重程度呈正相关（r＞1），损伤越重，患者总体血糖水平越高。同时，对于同一受伤程度，患者的血糖均数在入院时、入院48 h和入院3～7 d不同的时间段间存在差异（P＜0.05），患者血糖总体水平随时间变化而逐渐降低。见表1。

2.2血糖波动与患者疾病严重程度的关系

同一时间段内，特重型组和重型组血糖波动程度与对照组相比均有统计学差异（P＜0.05），患者血糖标准差和血糖变异系数分别与受伤严重程度呈正相关（r＞1），即患者入院时GCS越低，入院后血糖的波动水平越大。对于同一组别的患者，患者的血糖变异度在入院时、入院48 h、入院3～7 d 3个时间段间有统计学差异（P＜0.05），即血糖的波动随时间变化而逐渐变小。见表2。

表2　不同受伤程度的急性TBI患者血糖标准差和血糖变异系数比较Tab.2　Com parison o f the standard deviation and variation coefficient o f glucose among the different severity groups of TBI

2.3高血糖平均持续时间与意识障碍平均持续时间及患者疾病严重程度的关系

上述结果表明，急性TBI患者血糖总体水平和血糖波动水平与颅脑损伤严重程度相关。在此基础上，本研究进一步分析了高血糖的平均持续时间是否与颅脑损伤严重程度相关，结果表明入院时重型组和中型组高血糖平均持续时间与对照组相比均有统计学差异（P＜0.05），二者呈正相关（r＞1），说明颅脑损伤程度越重，高血糖的平均持续时间越长。同时，重型组和中型组意识障碍的平均持续时间与轻型组比较有统计学差异（P＜0.05）。有临床研究［5］证明高血糖总体水平与意识障碍持续时间呈正相关，本研究继续分析了高血糖平均持续时间是否与意识障碍平均持续时间相关，结果表明二者无统计学相关性。见表3、图1。

表3　不同受伤程度急性TBI患者高血糖平均持续时间和意识障碍平均持续时间比较Tab.3　Comparison of the duration of hyperg lycem ia and conscious disturbance among the different severity groups o f TBI

图1　不同受伤程度急性TBI患者高血糖平均持续时间和意识障碍平均持续时间的相关性Fig.1　Correlation between the duration of hyperglycem ia and conscious　disturbance　am ong　the　different severity groups of TBI

3　讨论

正常情况下人体内环境处于动态平衡即稳态，包括血糖、离子、血压、水代谢等的平衡。血糖作为机体内器官、组织新陈代谢能量的直接来源，对维持整个机体内环境的稳定起着至关重要的作用。血糖平衡的过程则主要归功于胰岛素、胰高血糖素及糖皮质激素之间相互作用，3种激素的分泌分别受到副交感迷走神经、蓝斑—交感—肾上腺髓质轴、下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴的调控，共同维持着血糖的稳态［7］。已有报道指出蓝斑—交感—肾上腺髓质轴为应激时机体神经—内分泌的快速反应系统，而下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴在应激3 d后的神经—内分泌调节中发挥更大作用［8］。急性TBI患者血糖稳态被打破，创伤导致的应激状态使蓝斑—交感—肾上腺髓质轴和下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴的作用被放大，迷走神经的作用被抑制，血糖的激素调节失衡，升糖激素如糖皮质激素、胰高血糖素、生长激素等分泌增加，相反胰岛素的分泌被抑制，从而引起糖原分解、糖异生增多及外周组织对胰岛素敏感性降低、胰岛素抵抗，葡萄糖利用降低，从而引起应激性高血糖［9］。

已有相关体外实验证明，波动的高浓度葡萄糖较恒定的高浓度葡萄糖更容易引起细胞线粒体电子传递链活性氧化物增多，进而在细胞核内部通过碱基修饰、直接断裂及影响核酸构象等方式造成核酸断裂，引起多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的过度表达［10］，而多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的过度表达又可以通过以下机制引起细胞的凋亡：（1）消耗NAD+与ATP，引起能量耗竭［11］；（2）激活核因子κB，进而在胞质与凋亡抑制蛋白Bcl-2结合为无活性复合物，促进凋亡因子caspase-3活性增加，引起细胞凋亡［12］；（3）激活蛋白激酶C途径，通过依赖蛋白激酶C活化从而引起氧自由基的过度生成，导致细胞凋亡［13］。同时也有相关临床研究表明，血糖的波动程度与患者预后相关。而从本研究结果来看，患者损伤程度越重，患者总体的血糖水平和血糖波动程度越大，血糖波动程度同样也是反映颅脑损伤严重程度的重要指标。而对于同一组别的样本，在入院时、入院48 h、入院3～7 d不同的时间段间血糖的总体水平和血糖的波动程度在逐渐变小，这是因为一方面由于颅脑损伤应激因素的缓解使交感神经和副交感神经系统平衡恢复，同时合理的胰岛素应用最大限度降低了血糖的波动水平，从而使应激后重新达到新的稳态。重型颅脑损伤患者的总体血糖水平和血糖波动水平比对照组明显高，说明重型颅脑损伤患者的血糖控制应得到足够重视，目前国际上已有强化胰岛素治疗用于治疗外科ICU患者的先例，然而对于具体胰岛素的用法、时间点、血糖控制的水平仍存在争议。同一组别患者，本研究结果表明血糖控制起到一定效果，但是仍需根据患者的损伤程度和血糖的变化规律制定出更科学、更实用、更个性化的血糖控制策略。

正常机体的血糖调节在胰岛素和胰高血糖素等激素的调节下处于稳态，但是随着应激的出现，血糖的升糖途径和降糖途径的稳态开始失衡，而且随着受伤程度的加重即应激强度的加重，这种失衡就会越明显。本研究提示，高血糖的持续时间和意识障碍的持续时间与患者颅脑损伤的严重程度具有相关性，患者损伤的程度越重，高血糖的持续时间越长，昏迷的时间就会越长。相关文献［14］报道昏迷时间和高血糖总体水平相关，本研究结果显示高血糖平均持续时间与意识障碍平均持续时间无相关性，应该与不同分组标准造成的偏差有关。应激导致了高血糖，高血糖的持续时间和波动水平又会反过来引起继发性脑损伤。其相关的机制如下：血糖升高会造成脑细胞结构受损，使氧化利用糖的功能单位减少，氧化利用糖能力下降，继发脑水肿，颅内压增高；高血糖能使局部乳酸聚积，加重继发性脑损伤［15］，同时高血糖会导致机体内兴奋性谷氨酸和一氧化氮的含量增加，从而引起钙超载和亚硝酸盐的累积，进一步加重神经元的损害［16］。另外高血糖还可增加二氧化碳生成，高碳酸血症使颅内压升高，高血糖还可伴有高渗综合征，均可使昏迷加重，从而影响中枢神经功能恢复。急性TBI后血糖控制的目的在于尽可能减少血糖失衡的强度和失衡的时间，缩短患者高血糖的持续时间可能会有助于患者病情恢复。

总之，急性TBI后的血糖重症管理是纠正患者内环境紊乱、减少患者病死率和病残率的重要方式。合理、科学、有效的血糖控制策略是重症管理的重要组成部分，有效控制血糖可有效降低继发性颅脑损伤。本研究可为血糖控制策略和指南的制定，如血糖控制的时间、血糖控制的水平、重型颅脑损伤的个性化治疗方案，提供量化的临床参考，进而最大限度缓解患者的病情，改善患者的预后。

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（编辑陈姜）

Correlation between theG lucoseVariability and theDiseaseSeverity in Patientsw ith Acute TraumaticBrain Injury

BAO Yi-jun1，TAO Shan-wei1，LI Li-zhuo2，3，ZHANG De-wei1，WANG Peng-fei4，HUANG Xiao-long1，ZHANG Wen-tai1，ZHAODan1，WANGYun-jie1
（1.Department of Neurosurgery，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Emergency Department，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China；3.Department of Critical Care and Emergency Medicine，The Affiliated Hospital of Hainan Medical University，Haikou 570102，China；4.DepartmentofNeurosurgery，The FirstHospitalofHebeiNorth University，Zhangjiakou 075000，China）

ObjectiveTo explore the correlation between the glucose variability and the severity of acute isolated traumatic brain injury（TBI）. M ethodAccording to the inclusion/exclusion criteria，a total of 125 cases of acute isolated TBI admitted in Department of Neurosurgery of China Medical University from July 2012 to June 2015 were included.According to Glasgow coma scale（GSC），the patients were divided into five groups including control（GCS 15），mild（GCS 13-14），moderate（GCS 9-12），severe（GCS 6-8），and extra-severe（GCS 3-5）groups.Blood glucose control（including relief of the stress and the application of insulin）were carried out immediately.The average，standard deviation，and variation coefficient of blood glucose of all groups were recorded at admission，48 hours and 3-7 days after hospitalization.The clinical records and glycemic index were compared among different groups and during different periods，so as to analyze the relationship of the variability of glucose and the duration of hyperglycemia with the severity of TBI and the effects of glycemic intensive care management.ResultsThe results of Kruskal Wallis test and Mann-Whitney U test showed that the average，standard deviation，and variation coefficient of glucose in the extra-severe group and the severe group werestatisticallyhigher than those in the controlgroup（P＜0.05）during thesameperiod.Meanwhile，theaverage，standard deviation，and variationcoefficient of glucose at admission，48 hours and 3-7 days after hospitalization were also different among each group（P＜0.05）.The duration of hyperglycemia and conscious disturbance in both the extra-severe group and the severe group were longer than those in the control（P＜0.05）.The analyses using rank correlation indicated that glucose variability，the level and duration of hyperglycemia were positively correlated with the severity ofTBI（r＞1）.ConclusionTheglucosevariabilityinacuteisolated TBIpatientscouldbeconsideredas theindexoftheseverityofTBI.

acute isolated traumatic brain injury；glucose variability；the duration of hyperglycemia

R651.1

A

0258-4646（2016）04-0313-05

10.12007/j.issn.0258-4646.2016.04.007

教育部留学回国人员科研启动基金（教外司留［2013］1792号）；辽宁省自然科学基金（2015020460；2013021083）；沈阳市科技创新专项基金人口与健康科技攻关专项（F13-220-9-53）

包义君（1975-），男，副教授，博士. E-mail：baoyijun@mail.cmu.edu.cn

2015-12-03

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