天花粉与甲氨蝶呤在输卵管异位妊娠保守治疗的临床分析

徐婧　沈育红　龙雯晴

[摘要]目的 天花粉和甲氨蝶呤在治疗异位妊娠的疗效、副作用及再次妊娠等方面比较。方法 回顾性分析2008～2012年间在我院（上海交通大学医学院附属瑞金医院）因输卵管异位妊娠行保守治疗共209例患者的临床资料。根据保守治疗使用药物情况，天花粉组患者145例，甲氨蝶呤组患者64例，比较两组患者药物使用后再次妊娠及血β-HCG下降情况。根据初始血β-HCG分为4组，分别为<200mIU/mL；200≤血β-HCG<500mIU/mL；500≤血β-HCG<1000mIU/mL：1000≤血β-HCG<2000mlU/mL，比较天花粉组和甲氨蝶呤组疗效、住院时间、转阴时间、副反应。结果 在β-HCG“200≤血β-HCG<500mIU/mL”组和“1000≤血β-HCG<2000mIU/mL”组中，天花粉组治愈成功率为89.6%和83.3%，住院时间为（6.60±1.69）和（8.23±4.53），甲氨蝶呤组治愈成功率为66.7%和0，住院时间为（10.39±5，27）和（17.00±8.19），两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。天花组血β-HCG转阴时间短于甲氨蝶呤组（P<0.05），但副反应及再次妊娠方面两组差异无统计学意义（P>0.05）。结论 天花粉在规范使用下，是一种安全可行、有效的保守治疗药物，与甲氨蝶呤相比，各方面皆有优势。

[关键词]天花粉；甲氨蝶呤；输卵管异位妊娠；保守治疗

[中图分类号]R714.22 [文献标识码]A [文章编号]2095—0616（2016）09—51—05

异位妊娠是妇科常见的急腹症之一，发生率占妊娠总数的2%，但病死率约占孕产妇总数的9%～10%，随着盆腔慢性炎症的增多、生殖系先天畸形及功能发育异常、现代辅助生殖技术的发展和剖宫产率的提升，使得近年来异位妊娠率逐年增长。近20年来随着现代医学技术的进步，放免法测定β-HCG以及阴道B超等现代诊断技术的提高，大部分患者已能得到早期且准确的诊断，通过药物保守治疗的方式得到广泛认可。临床上，天花粉与甲氨蝶呤是最普遍使用的两种保守治疗药物，上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科在两药的使用上已有10余年的临床经验，现通过比较两药对于输卵管异位妊娠的疗效、副作用及再次妊娠等方面，报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选自2008～2012年间在我院（上海交通大学附属瑞金医院）因输卵管异位妊娠行保守治疗患者的临床资料。入组209例患者。按药物治疗种类分为：（1）天花粉组，共145例，其中成功129例，成功率为89%，平均BMI：21.98kg/m²，平均宫旁肿块大小为18.49mm，平均停经时间46.2d，已婚124人，已生育64人，既往有宫腔操作史96人，治疗前行诊断性刮宫手术89人，此次妊娠为IVF有4人；（2）另一组为甲氨蝶呤组，共64例，其中成功46例，成功率为71.9%，平均BMI：21.84kg/m²，平均宫旁肿块大小为19.23mm，平均停经时间48.9d，已婚51人，已生育29人，既往有宫腔操作史42人，治疗前行诊断性刮宫手术30人，此次妊娠为IVF有5人；对两组患者的以上各方面基本情况对比，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2诊断依据及药物保守适应证

根据患者基本病史、临床表现，妇科检查，实验室检查（血β-HCG、阴道B超）等，确诊为输卵管异位妊娠。同时符合以下药物保守治疗条件：（1）无药物使用禁忌症。（2）输卵管妊娠未破裂，无明显腹腔内出血表现，生命体征平稳。（3）宫旁区包块直径小于3cm。（4）血β-HCG≤2000mIU/mL。（4）无肝肾功能障碍及血象异常，外周血白细胞≥4×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L。

1.3药物的治疗方法

天花粉组：天花粉0.05mg行皮内注射，地塞米松5mg预处理，观察20min，如结果阴性，则天花粉0.45mg试探剂量臀部肌注注射，观察2h，如血压、心率等无异常不良反应，则再次天花粉2.4mg全量臀部注射。过程中，每8小时地塞米松（上海金山制药有限公司，H10870026）5mg肌注。规格：注射液1.2mg/mL，皮试0.05mg/mL。甲氨蝶呤组：50mg甲氨蝶呤（江苏恒瑞医药有限公司，H32026197）注入500mL NS，规格：1g/瓶，第1、3、5日静滴，隔日一次；CF（甲酰四氢叶酸钙）6mg第2、4、6日肌肉注射，隔日一次。

1.4疗效判断和随访情况

治疗失败的情况：（1）患者发生腹痛加剧、生命体征不平稳，因异位妊娠包块增大或妊娠囊破裂，引起腹腔内大出血等征象，已不符合药物保守治疗，需转手术治疗。（2）用药后复查血β-HCG，如用药后第4、7、10日复查血β-HCG下降小于前次15%或用药下降后又再次反跳持续升高，需再次追加药物治疗。同时对所有入组患者进行出院后随访：一周两次复查血β-HCG直至阴性，记录转阴时间。长期随访再次妊娠情况及结局（自然受孕、IVF、再次异位妊娠、胎儿生长发育情况）。

1.5药物的副反应

用药后48h内观察患者体温、血压、心率、皮疹等基本生命体征变化情况，有无急性过敏性休克等表现。用药一周后或出院前复查血常规、肝肾功能。

1.6统计学方法

采用SPSS19.0统计软件对数据进行统计描述和分析，对计量资料进行（x±s）分析，计数资料用百分比表示，满足正态分布和方差齐性的计量资料两组资料比较采用两组t检验，满足正态分布和方差齐性的计量资料多组间比较采用单因素方差分析，计数资料的显著性差异应用x²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1根据初始血β-HCG分组，天花粉组和甲氨蝶呤组在治疗效果、治疗时间和药物副作用比较

天花粉和甲氨蝶呤两组药物的治愈成功率皆随血HCG水平的上升而下降，但在同一血HCG水平下，天花粉的治愈成功率要高于甲氨蝶呤组；x²检验，在β-HCG“200≤血β-HCG<500mIU，mL”组和“1000≤血β-HCG<2000mIU/mL”组，比较天花粉与甲氨蝶呤两组治愈成功率P值，差异有统计学意义（P<0.05）。故不管异位妊娠患者的初始血HCG浓度如何，使用天花粉治疗的成功率大于使用甲氨蝶呤治疗的成功率。

在初始血HOG浓度“200≤血β-HCG<500mIU/mL”组和“1000≤血β-HCG<2000mIU/mL”组中，天花粉组和甲氨蝶呤组在住院时间（天）上比较，两组差异有统计学意义（P<0.05）。天花粉组住院时间可少于甲氨蝶呤组。

天花粉组和甲氨蝶呤组在转阴时间（d），两组药物差异有统计学意义（P<0.05）。天花粉组转阴时间明显短于甲氨蝶呤组。

两组在发热、皮疹、肝功能损害方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。天花粉与甲氨蝶呤药物副反应无差异。见表1。

2.2天花粉组和甲氨蝶呤组再次妊娠率的比较

天花粉组中，再次妊娠有11例，其中顺利足月分娩6例，早孕人流5例，再次异位妊娠2例；甲氨蝶呤组再次妊娠7例，其中顺利足月分娩3例，早孕人流4例。两组的患者在“是否再次妊娠”及“是否再次异位妊娠”方面无显著性差异。见表2。

2.3两组治疗血β-HCG下降情况比较

分别记录两组患者初始血HCG浓度，用药后第4、7、10日血HCG浓度。从表3可以看出，使用天花粉药治疗患者，血HCG浓度在用药后第4、7、10天均显著的得到降低，而甲氨蝶呤进行治疗患者下降幅度较天花粉明显小。可见天花粉对降低异位妊娠患者的血HCG浓度速率较快，效果显著，优于甲氨蝶呤的治疗。

3讨论

现代技术的发展使得异位妊娠得到越来越早的诊断，同时随着异位妊娠的发病率日益提升。国内数据提示流产史、盆腔粘连、输卵管手术史及发育异常，均与异位妊娠的发生呈相关性，其中大多为年轻有生育要求女性，故对异位妊娠药物保守治疗的处理提出新要求，需要更有效，更安全的治疗。1982年Tanaka等报道了首例输卵管间质部妊娠患者采用甲氨蝶呤药物保守治疗案例，在90年代被熟知，并成为异位妊娠药物保守治疗一线用药。甲氨蝶呤为抗代谢类抗肿瘤药物，属细胞周期特异性药物，主要作用于S期，是一种二氢叶酸还原酶，干扰二氢叶酸还原为四氢叶酸，使DNA合成受阻，同时干扰丝氨酸及蛋氨酸等氨基酸的生物合成过程，抑制胚胎滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落及吸收。但根据临床使用发现，虽甲氨蝶呤治疗效果肯定，但其起效时间较长，无疑造成患者住院时间延长，心理压力增大。我院早在上世纪90年代便开始将天花粉用于治疗各种异位妊娠，得到显著效果，同时还被证实可控制HlV病毒。天花粉是我国传统中药（源自植物Trichosanthes kirilowii Maxim），为葫芦科植物栝楼或双边栝楼的干燥根，秋、冬两季采挖。通过现代技术提取其中天花粉蛋白制药用于临床，是我国独创的用于计划生育与治疗宫外孕、葡萄胎和恶性葡萄胎的良药。天花粉蛋白，作用于胎盘绒毛合体滋养叶细胞层，催化细胞内核糖体失活，抑制细胞内蛋白质合成，阻断胎盘循环，胎盘功能丧失，导致细胞死亡，绒毛合体滋养层细胞变性，坏死，使胚胎或胎儿死亡而发生流产。我院在临床上广泛开展天花粉治疗各种异位妊娠，选1993～2003年共54例异位妊娠病例，采用天花粉2.4mg宫颈注射（26例），对照组MTX 20mg qd im（28例）两组对比治疗效果，天花粉组有效率96.15%，MTX组有效率89.29%。我们的临床数据表明天花粉治疗宫外孕的疗效比甲氨蝶呤更佳。本研究中（表1）在本研究中，在血β-HCG“200～<500mIU/mL”组和“1000～<2000mIU/mL”组两个分组上的治愈成功率均存在显著性差异（P<0.05）。使用天花粉的成功率大于甲氨蝶呤的成功率，接受天花粉治疗可以获得更好的疗效。同时，在住院时间、血HCG转阴时间上，天花粉组时间短于MTX组。（表3）表明可见，天花粉对降低异位妊娠患者血HCG浓度速率明显快于甲氨蝶呤组。

既往，天花粉在临床上使用受限的原因就是顾虑其药物副反应，天花粉蛋白具有免疫原性，能促进免疫球蛋白产生，有较强的抗原性，能引起过敏反应。用其给小鼠致敏后，再次给药可呈现过敏反应，甚至死亡，故使用天花粉制剂一般不反复2次使用。不同纯度的天花粉蛋白制剂，毒性和副作用在质的方面基本一致，但纯度越高，毒性蛋白含量越少，其蛋白过敏反应就相对较轻。有学者报道药物保守治疗时间长后可能出现白细胞减少症、胃肠道和口腔炎、结膜炎、皮炎等副反应并发症。大剂量的甲氨蝶呤可引起骨髓抑制、急慢性肝细胞毒性，口腔炎，肺纤维化，毛发脱落等不良反应，这些副反应在短期治疗中比较少见。在Kooi等的23例异位妊娠药物治疗的临床研究中，有16例有不良反应，绝大多数在停药甲氨蝶呤的4天后完全消失。在本研究中的两组患者中（表1），发热，肝功能异常等方面均无明显差异；无一例患者出现过敏性休克、肾功能异常等副反应。临床使用恪守天花粉使用原则和方法，过敏反应是可以控制的，治疗是安全的。

药物保守治疗患者中，大部分为有生育要求女性，故药物使用后对再次妊娠的影响受到关注。通常认为，盆腔慢性炎症是引起异位妊娠和不孕的主要原因之一。国外学者分析在有中重度盆腔炎患者中，沙眼衣原体抗体和热休克蛋白抗体阳性患者，异位妊娠发生率高。亦研究表示，前次异位妊娠史和既往宫腔操作史对再次发生异位妊娠有影响。可见，异位妊娠的发生是多因素结果，治疗方式仅仅是一方面。Bouyer等通过不同治疗方式对患者进行分析，分别采用药物治疗、患侧输卵管切除术及输卵管保留手术，若患者无不孕因素（异位妊娠史、不孕史或输卵管手术史、多次宫腔操作流产史），年龄<35岁，三种方式治疗后宫内妊娠率相仿。再次异位妊娠方面，三者之间无明显差异。国外学者通过比较药物治疗和手术治疗后妊娠率，发现药物治疗对输卵管损伤较小。故采用合适的药物保守治疗，对患者获益更高，成为临床关注重点。从本研究中可得出（表2），对天花粉组和甲氨蝶呤组是否再次妊娠比较，差异无统计学意义（P>0.05），可认为两组的患者在是否再次妊娠方面无显著性差异。从患者是否再次异位妊娠的角度分析，差异无统计学意义（P>0.05），可认为两组患者在是否再次异位妊娠方面无显著性差异。Xiang等通过对140名异位妊娠传统天花粉保守治疗患者进行良好严密随访，日后妊娠方面无明显差异，亦与本文研究结果相一致。

综上所述，甲氨蝶呤作为输卵管异位妊娠最常用的药物，稳定有效，但其与天花粉药物相比，其治疗时间较长，药物有效性较低，血HCG下降较慢。天花粉制剂对患者副反应与甲氨蝶呤无差异，再次妊娠与再次异位妊娠均无差异，具有显著临床使用价值。