吸入一氧化氮防治早产儿支气管肺发育不良的Meta分析

马群英　董文斌

[摘要]目的系统评价吸入一氧化氮（iNO）防治早产儿支气管肺发育不良（BPD）的有效性及实际临床意义。方法（1）搜集PubMed，中国期刊全文数据库（CNKI），Embase，维普网，Medlin，万方医学网等医学检索数据库内的2000年1月～2014年12月间发表的吸入一氧化氮防治早产儿BPD治疗组与安慰剂或空白对照组的临床随机对照试验（RCT）和半随机对照试验的资料。（2）分别由两个独立的人提取数据，并交叉核对，并对纳入的研究进行偏倚风险评估。（3）运用Revman 5.2软件进行系统分析，对二进制结果使用日志二项式回归模型进行分析，对连续的结果使用线性固定效应模型进行系统分析。结果荟萃分析结果显示：（1）吸入不同浓度结果。吸入量为5ppm时BPD的发生较频繁，风险率为（RR：0.97），95%可信区间为（CI：0.92～1.02）；而死亡率比对照组无明显差异，风险率为（RR：0.84），95%可信区间为（CI：0.66～1.07）；吸入量为10ppm时与对照组相比BPD的发生率和死亡率无统计学意义；吸入量为20ppm或滴定反应时，BPD发生的风险为（RR=1），说明该量对死亡率及BPD的发生率没有任何影响。（2）不同产重吸入一氧化氮后结果显示，仅对于产重在1000～1250g的早产儿吸人一氧化氮治疗组与对照组相比死亡率及BPD的发生率综合结果有显著意义（38.5%vs 64.1%），风险率为（RR：0.60），95%的可信区间为（CI：0.42～0.86），对单一的BPD的发生率及死亡率无任何影响。结论早产儿没有必要常规吸入一氧化氮治疗防治BPD；对于产重在1000～1250g范围内的早产儿当生后28d仍然对氧有依赖的患儿可以考虑吸入一氧化氮治疗，选择治疗的最佳剂量应为：5ppm<吸入剂量<20ppm，范围之间。

[关键词]支气管肺发育不良；早产儿；吸入一氧化氮；防治；Meta分析

[中图分类号]R722.17

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2016）03-49-05

近年来，随着产前皮质类固醇和产后外源性表面活性剂应用的增加，以及新生儿NICU的迅速发展，早产儿和极低体重儿的存活率越来越高，支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）发生率也有逐年增加。BPD一旦发生，其病死率高，并发症多，预后常遗留一定不良反应及后遗症，严重影响早产儿的生存率及生活质量，给患儿家庭带来巨大的精神和经济压力，对我国人口综合质量的提高不利。该病的防治已成为目前国内外研究的热点问题，不过至今都没有满意的防治措施。一氧化氮（nitric oxide，NO）是一种无色气体，在体内是一种具有多种调节作用的重要信号分子，具有多方面作用。近年来，研究表明，对于有呼吸支持的早产儿，采取尽早，足疗程预防性吸入一氧化氮治疗后可降低BPD的发病率。随着国内外研究的深入，对于吸入一氧化氮预防早产儿支气管肺发育不良利弊存在不确定性和争议。本研究通过全面的收集文献，对吸入一氧化氮防治支气管肺发育不良等的实际临床意义做进一步分析、总结，为临床提供相应理论依据。

1.资料与方法

1.1文献资料

全面收集2014年12月及以前收录在PubMed，中国期刊全文数据库（CNKI），Embase，维普网，Medlin，万方医学网等发表的吸人一氧化氮防治早产儿BPD治疗组与安慰对照组临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）和半RCT的资料。根据Cochrane手册5.1.0版，由2个独立的人对提取并交叉核对资料。使用Cochrane手册5.1.0版的偏倚风险评估工具，对RCT进行方法学质量评价。

1.2方法

1.2.1文献纳入及排除标准纳入标准：（1）早产儿支气管肺发育不良接受吸入一氧化氮治疗的随机对照组试验及半随机对照试验，文献语种为中文或英文；（2）研究对象符合支气管肺发育不良的诊断；（3）BPD严重程度不受限制。排除标准：（1）文献重复发表、样本量较小或信息不全；（2）与本文研究目的不一致的文献。

1.2.2评价结局指标（1）一氧化氮吸入剂量对不同研究组间病死率及BPD发生率间的关系；（2）接受一氧化氮治疗后BPD发生率与对照组的关系；（3）早产儿产重对一氧化氮吸人治疗后与对照组的关系；（4）接受一氧化氮治疗后不良反应。

1.3统计学方法

使用Revman 5.2软件对资料进行Meta分析。对结果间有同质性的使用固定效应模型分析；对结果间存在异质性的使用随机效应模型分析。对疗效效应量同时采用区间估计和假设检验来测试。对计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）和95%可信区间（95%confidence interval，95%CI）来表示，对测量数据采用加权平均差异（WMD）和其95%CI来表示，P<0.05时表示差异有统计学意义。

2.结果

2.1文献检索结果

最初检索到3104篇文献，根据纳入及排除标准逐层筛选最终纳入14篇RCT，包括7个后续研究及1项观测队列研究，均为英文文献，共3520例婴儿进行审查，其中患儿的临床表现及x征象均符合BPD诊断标准。采用Cochrane手册5.1.0版RCT的偏倚风险评估工具对14个RCT进行质量评估，在14个RCT中有6个RCT及其5个后续研究被评定为低风险的偏倚；3个被评定无明确的风险；其余5个被评定为存在高风险的偏倚。其中的观察研究存有低风险偏倚。

2.2 BPD发生率以及死亡率Meta分析结果比较

8个RCT的荟萃分析显示，在36孕周早产儿吸入NO治疗后幸存者发生BPD的比率与对照组之间风险率为（RR：0.93），95%可信区间为（CI：0.86～1.003）。Kinsella等在研究中发现早产儿在吸入NO治疗组与安慰剂组相比，BPD发生率无明显差异（42%vs 40%），P=0.86，相对风险值为：RR：1.06，其95%可信区间（CI：0.7～1.6）。吸入不同剂量对BPD发生率的影响结果提示，如图1：（1）吸入剂量为5ppm时，3个RCT的研究中发现BPD的发生的风险率为（RR：0.97），95%可信区间为（CI：0.92～1.02）。（2）吸入剂量为10ppm时，4个RCT中治疗组较对照组BPD的风险率降低了25%，风险率为（RR：0.75），95%CI（0.61～093）。（3）吸入剂量为20ppm或滴定反应（20～40ppm）治疗时，4个RCT显示，BPD的发生率与前面两组的发生率不同，风险率为（RR：1），95%CI：（0.94～1.05）。不同产重吸入一氧化氮治疗后对BPD发生率的影响结果提示2项对早产儿在36周胎龄时发生BPD的研究的试验中，只有1项试验显示：吸入治疗组与任何产重组之间（产重分为：<750g组，750～999g组，1000～1250g组，≤1000g和其他组，等各一组）BPD的发生率存在差异，其中产重在1000～1250g组，有KinseHa等报道了吸入一氧化氮治疗的婴儿与对照组相比，BPD发生率相对较低（29.8%vs 59.6%）（RR：0.50），95%可信区间为（CI：0.32～0.79）。

随机对照试验中在36周胎龄或在NICU中死亡率的影响结果显示：11项RCT报告了在36周胎龄或在NICU吸入一氧化氮治疗后死亡率结果，RR：0.97，95%可信区间为（CI：0.82～1.15）。Kinsella等在研究中发现与安慰剂组相比，对照组死亡率无明显差异（42%vs 40%），P=0.86，相对风险值为：1.06，其正常范围为（0.7～1.6）。吸入不同剂量对死亡率影响的结果提示：（1）吸入剂量为5ppm时一氧化氮治疗组婴儿的死亡率与对照组相比，风险率为（RR：0.84），95%可信区间为（CI：0.66～1.07）（2）吸入最大剂量为10ppm时死亡率与对照组无明显差异（RR：1.00），95%可信区间为（CI：0.78～1.28）；（3）吸入最大剂量为20 ppm或滴定反应（20～40ppm）时与对照组相比死亡率无显著差异（RR：0.97），95%可信区间为（0.80～1.17）。产重对治疗后死亡率分析结果显示：没有任何研究报告显示，产重<1000g的不同体重组之间（产重分为：<750g组，750～999g组，1000～1250g组，≤1000g和其他组，等各一组）吸入一氧化氮治疗后的死亡率有统计学上显著差异。Van Meurs等在产重>1000g患儿组做的一个后续报道中发现，吸入一氧化氮治疗组与对照组相比死亡率更高（62%vs48%），风险率为（RR：1.28），95%置信区间为（CI：1.06～1.54）。由于对出生体重类别的定义不同，以及少数几个试验得出的结果不同，所以在Meta分析中对根据产重亚组得出结果的试验没有报道。对于产重在1000～1250g的早产儿吸入一氧化氮治疗组与对照组相比死亡率及BPD的发生率综合结果有显著意。

3.讨论

综合上述研究报道分析，部分实验研究显示吸入一氧化氮治疗早产儿后BPD的发生率及死亡率同对照组的差异无明显统计学意义。本次Meta分析结果显示11项RCT报告了在36周胎龄或在NICU吸入一氧化氮治疗后死亡率结果，Kinsella等在研究中发现早产儿在吸入NO治疗组与安慰剂组相比，BPD发生率无明显差异（42%vs 40%），P=0.86，相对风险值为：RR：1.06，其95%可信区间（CI：0.7～1.6）。但是巴拉德等的研究设计报道了早产儿吸入一氧化氮治疗后在36周PMA时BPD的发生率的效果评估没有改变，只是对可信区间发生了影响。

吸入剂量对BPD的发生率的影响Meta分析发现，（1）吸入剂量为5ppm时，3个RCT的研究中发现BPD的发生的风险率为（RR：0.97），95%可信区间为（CI：0.92～1.02），在部分研究中发现吸入剂量为5ppm时BPD的发生是频繁的，死亡率与对照组无明显差异。（2）吸入剂量为10ppm时，4个RCT中治疗组较对照组BPD的风险率降低了25%，风险率为（RR：0.75），95%CI（0.61～0.93），说明吸入剂量为10ppm时与对照组相比，4个随机对照试验中治疗组较对照组BPD的风险率降低了25%；但对死亡率及综合结果无显著意义。（3）吸入剂量为20ppm或滴定反应（20～40ppm）治疗时，4个RCT显示，BPD的发生率与前面两组的发生率不同，风险率为（RR：1），95%CI：（0.94～1.05）。说明当吸人剂量为20ppm或滴定反应时，患儿BPD的发生率与前两组不同，风险率为（RR=1），这点说明当吸入该量时对BPD的发生率没有任何影响。其次不同产重吸入一氧化氮后对BPD发生率的影响不同，2项对早产儿在36周胎龄时发生BPD的研究的试验中，只有1项试验显示吸入治疗组与任何产重组之间（产重分为：<750g组，750～999g组，1000～1250g组，≤1000g和其他组，等各一组）BPD的发生率存在差异。产重在1000～1250g组，有Kinsella等报道了吸入一氧化氮治疗的婴儿与对照组相比，BPD发生率相对较低。

吸入剂量对BPD死亡率影响的Meta分析显示，吸入剂量为5ppm时一氧化氮治疗组婴儿的死亡率与对照组相比，风险率为（RR：0.84），95%可信区间为（CI：0.66～1.07），说明死亡率与对照组不存在显著差异；吸入最大剂量为10ppm时死亡率与对照组无明显差异（RR：1.00），95%可信区间为（CI：0.78～1.28）；吸入最大剂量为20ppm或滴定反应（20～40ppm）时与对照组相比死亡率无显著差异（RR：0.97），95%可信区间，为（0.80-1.17），这也说明剂量为20ppm对BPD死亡率无明显作用。所有上述结果说明一氧化氮吸入剂量过大或过小对BPD的死亡发生率无明显临床意义。不同新生儿产重对BPD死亡率Meta分析发现，产重<1000g的不同体重组之间，目前尚没有任何研究报告显示，吸入一氧化氮治疗后的死亡率有统计学上显著差异。产重>1000g患儿组，Van Meurs等做的一个后续报道中发现，治疗组与对照组相比死亡率更高。由于对出生体重类别的定义不同，以及少数几个试验得出的结果不同，所以在Meta分析中没有对根据产重亚组得出结果的试验进行报道。

综上所述，早产儿没有必要常规吸入一氧化氮治疗防治BPD；对于产重在1000～1250g范围内的早产儿当生后28d仍然对氧有依赖的患儿可以考虑吸入一氧化氮治疗，选择治疗的最佳剂量应为：5ppm<吸入剂量<20ppm，范围之间。