一种手性双膦配体在不对称催化氢化制备度洛西汀中的应用研究

陆锦平，陈国术，刘吉旦，陈亿新

（广州大学　化学化工学院，广东　广州 510006）

一种手性双膦配体在不对称催化氢化制备度洛西汀中的应用研究

陆锦平，陈国术，刘吉旦，陈亿新*

（广州大学化学化工学院，广东广州 510006）

度洛西汀是5-羟色胺和去肾上腺素再摄取抑制剂，第三代抗抑郁药.应用手性双膦配体（P-Phos）不对称催化氢化制备度洛西汀的关键中间体，在40℃、3 MPa H2、异丙醇为溶剂的条件下使3-（二甲胺基）-1-（2-噻吩基）-1-丙酮转化为（S）-3-（二甲胺基）-1-（2-噻吩基）-1-丙醇，并取得了极好的收率（99%）和对映选择性（94%ee），产品经重结晶，光学纯度＞99%ee.度洛西汀全合成总收率为87%.

抗抑郁药；不对称催化氢化；度洛西汀；双膦配体

盐酸度洛西汀（Duloxetine hydrochloride），化学名为（S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-1-丙胺盐酸盐，由美国Eli Lilly公司开发的一类具有噻吩结构的抗抑郁药物，能够有效地抑制5-羟色胺和去肾上腺素的再吸收［1］，2002年9月经美国FDA批准，用于成人重度抑郁症的治疗［2］，并于2004年被欧盟和美国FDA批准用于妇女紧张性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经疼痛的治疗［3］.鉴于度洛西汀年销售额高达50亿美元，并且专利保护已于2013年12月到期，度洛西汀新合成方法的研究已成为当前市场迫切需求的创新技 术［4］.

度洛西汀的合成路线是以3-（二甲胺基）-1-（2-噻吩基）-1-丙酮为原料，经还原、手性拆分或不对称催化［5-6］得到关键中间体（S）-3-（二甲胺基）-1-（2-噻吩基）-1-丙醇，再经芳基化和成盐得产物盐酸度洛西汀（图1）.度洛西汀目前的生产工艺主要使用化学还原方法得到外消旋醇，再用扁桃酸将外消旋的中间体拆分，其中的R-构型中间体没有利用价值，收率低，步骤繁琐［7-9］；而不对称催化氢化合成方法简单，一步到位，因此成为目前研究的热点.

图1　度洛西汀的合成Fig.1 The synthesis of duloxetine

CHAN开发的新型含N联吡啶双膦配体（PPhos）在不对称催化氢化中是最有工业应用前景的手性配体［10］（图2）.含联吡啶结构双膦手性配体应用于不对称催化反应中具有潜在的优势，配体中的N杂环属于富电子体系，其与金属配位形成手性催化剂，一方面，可以极大地提高对反应中间体手性面的控制，从而提高反应的对映选择性；另一方面，由于催化剂含有N杂环，只须通过调节溶液的酸碱性就可以从反应体系中回收催化剂.本文首次报道了应用手性双膦配体（P-Phos）不对称催化氢化制备度洛西汀的新工艺研究，并且对反应影响因素也进行了系统的考察.

图2　配体（P-Phos）结构Fig.2 Structures of P-Phos Ligand

1　实验部分

1.1主要试剂与仪器

上海民标FA1104电子分析天平；巩义英峪予华SHZ-D循环水泵；美国Ashcroft高压反应釜；日本EYELA N-1000旋转蒸发仪；美国 HPLC-Agilent 1100高效液相色谱仪；德国Bruker 400 MHz核磁共振谱仪.所用溶剂全部按照标准方法进行了纯化，并在氮气环境下保存.［RuCl2（benzene）］2和其它试剂均购于百灵威公司，氢气为99.9%高纯气体.

1.2催化剂制备

度洛西汀中间体前手性酮3-（二甲胺基）-1-（2-噻吩基）-1-丙酮按照文献方法［11-12］改进后合成，以乙酰噻吩、多聚甲醛和盐酸二甲胺为起始原料，经Mannich反应，最终得到白色针状晶体产物，产率94%.

催化剂trans-RuCl2［（S）-P-Phos］［（S）-daipen］的制备：在氮气保护下，102.4 mg（0.159 0 mmol）（R）-P-Phos、39.8 mg（0.079 5 mmol）［RuCl2（benzene）］2、3 mL DMF加入到 15 mL容量的Schlenk反应管中.100℃条件下反应20 min得到红棕色溶液.冷却至室温后，加入50 mg （0.159 mmol）（S）-daipen，然后继续反应6 h.减压蒸去 DMF，残留物溶解于4 mL无水乙醚中，过滤除去黑色不溶物，滤液浓缩得浅棕色固体.

1.3催化反应

不对称氢化实验过程：取0.5 mmol底物、2.1 mg（0.002mmol） trans-RuCl2［（S）-P-Phos］［（S）-daipen］、4 μL（0.004 mmol）1M氢氧化钾的异丙醇溶液，3 mL脱气异丙醇加入高压反应釜中，通入氢气至3 MPa，室温磁力搅拌反应24 h. TLC监测反应完全，反应混合物真空旋转蒸发至浓缩液，经快速柱层析分离，得到白色粉末状目标产物（S）-3-（二甲胺基）-1-（2-噻吩基）-1-丙醇，收率＞99%（HPLC检测）.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.20（dd，J=5.0，1.2 Hz，1H），7.02 ～6.90（m，2H），5.17（dd，J=7.9，4.2 Hz，1H），2.67～2.49（m，2H），2.28（s，6H），1.99 ～1.86（m，2H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ 149.94，126.67，123.75，122.34，72.17，58.17，45.39，34.78.Ee值经高效液相色谱手性OD-H柱检测，（流速：0.75 mL/min；正己烷∶异丙醇= 99∶1（包括0.2%二乙胺），λ=234 nm，Tminor= 30.96 min，Tmajor=36.96 min）白色固体.（99%ee）.

1.4盐酸度洛西汀的合成

配有冷凝管、恒压滴液漏斗和磁力搅拌的100 mL三口烧瓶中加入2.00 g（10.8 mmol）（S）-3-（二甲胺基）-1-（2-噻吩基）-1-丙醇，DMSO 20 mL，室温搅拌下加入氢化钠0.35 g（14.2 mmol），反应0.5 h后，缓慢滴加1-氟萘1.5 mL（14.2 mmol），滴毕，升温至50℃下反应5 h，TLC监测反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤后滴加盐酸调节pH值为4～5，析出产品，少量乙醇洗涤，干燥称重2.96 g，收率87%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.33（m，1H），7.76（m，1H），6.84～7.48（m，8H），5.76（m，1H），2.50（m，2H），2.25（s，6H），2.18～2.45（m，2H）.

2　结果与讨论

以3-（二甲胺基）-1-（2-噻吩基）-1-丙酮为反应底物，P-Phos为手性配体，中心金属为苯基氯化钌，助剂为手性二胺［（S）-daipen］，室温反应 24 h，考察了反应的影响因素（表1）.当底物与催化剂摩尔比为100，H2压力为3 MPa，在此条件下，考察了不同溶剂对反应的影响，以甲醇为溶剂，得到极低的收率和良好的对映选择性（86%ee）（编号1）；异丙醇为溶剂，反应转化率为99%，对映选择性（94%ee），再经过简单的结晶，产品的光学纯度（＞99%ee）（编号2）；而用甲苯、四氢呋喃和二氯甲烷为溶剂，则反应不能进行.显然，含氧溶剂参与了不对称催化氢化过程.反应式见图3.

表1　度洛西汀中间体的不对称氢化反应数据aTable 1 Results of asymmetric hydrogenation intermediate of Duloxetinea

图3　不对称氢化制备度洛西汀Fig.3 The synthesis of asymmetric hydrogenation of Duloxetine

图3反应过程中碱作为助剂，叔丁醇钾与KOH的效果基本接近，都具有很高的转化率和对映选择性.当使用碳酸钾时，反应的转化率只有78%（编号9），说明弱碱效果没有强碱好.氢气压力对反应也有明显影响，压力低，反应不完全，转化率和对映选择性都降低（编号6），压力提高，反应速度加快，转化率和光学选择性也提高（编号7），当氢气压力为3 MPa时，转化率和对映选择性可以达到非常好的效果（编号2）.

在此基础上，选择以异丙醇为溶剂，提高底物与催化剂摩尔比（S/C）为250，转化率和对映选择性均不变（编号10）.当S/C为500时，反应的转化率降低至89%，ee值也有所降低（编号11）；当S/C为1 000时，转化率只有72%，并且ee值也降低到80% （编号 12）.

2　结 论

本文报道了手性含N双膦配体（P-Phos）首次应用在不对称催化氢化合成度洛西汀的研究中，通过一系列的研究筛选出3-（二甲胺基）-1-（2-噻吩基）-1-丙酮合适的不对称氢化反应条件：手性配体为（S）-P-Phos，手性二胺为［（S）-daipen］，金属源为［RuCl2（benzene）］2，无机碱为KOH，氢气压力为3 MPa，反应溶剂为异丙醇，室温反应24 h，得到了极高的反应转化率（＞99%）和对映选择性（99%ee），此方法相比于传统的拆分法工艺更简单，并获得了87%的总收率.

致谢：感谢江苏理文化工有限公司对本研究的资助.

［1］ DUGAN S E，FULLER M A.A dual reuptake inhibitor［J］.Ann Pharm，2004，38（12）：2078-2085.

［2］ KIRWIN J L，GOREN J L.Duloxetine：An antidepressant that inhibits both norepinephrine and serotonin uptake［J］.For-mulary，2003，38（1）：29-30.

［3］ NONOGAKI K.Serotonin and noradren aline reuptake inhibitors as antidiabetic［P］.Japan，JP 2004292445.2004.

［4］ 阴彩霞，刘志东，周雪琴，等.度洛西汀的不对称合成研究进展［J］.化学通报，2007，70（9）：684-690. YIN C X，LIU Z D，ZHOU X Q，et al.Progresses on the asymmetric synthesis of duloxetine［J］.Chemistry，2007，70 （9）：684-690.

［5］ BERGLUND R A.Asymmetric synthesis of key intermediate in the synthesis of duloxetine via arylation of S-（-）-N，N-dimethyl-3-（2-thienyl）-3-hydroxypropanamine with 1-fluoronaphthan-lene in presence of potassium compound［P］.US，5362886.1994-11-08.

［6］ 王晓杰，潘志权.度洛西汀合成路线图解［J］.中国医药工业杂志，2004，35（5）：315-317. WANG X J，PAN Z Q.Graphical synthetic routes of duloxetine［J］.Chin J Pharm，2004，35（5）：315-317.

［7］ RAO D R，KANKAN R N，WAIN C P.A process for preparing duloxetine and intermediates for use terein［P］.WO：056795，2004.（CA 2004，141：106360n）

［8］ ROBERTSON D W，WONG D T，KRUSHINSKI J J H.3-aryloxg-3-substituted propanamines［P］.USP：5023269，1991. （CA 1991，109：170224n）.

［9］ 温新民，毛庆华，汤建，等.度洛西汀的合成进展［J］.合成化学，2004，12（6）：551-554. WEN X M，MAO Q H，TANG J，et al.Development in the synthesis of duloxetine［J］.Chin J Syn Chem，2004，12（6）：551-554.

［10］WU J，CHAN A C S.P-Phos：A family of versatile and effective atropisomeric dipyridylphosphine ligands in asymmetric catalysis［J］.Acc Chem Res，2006，39（10）：711-720.

［11］DEETER J，FRAZIER J，STATEN G，et al.Asymmetric synthesis and absolute stereochemistry of LY248686［J］.Tetrah Lett，1990，31（49）：7101-7104.

［12］LIU H，HOFF B H，ANTHONSEN T.Chemo：Enzymatic synthesis of the antidepressant duloxetine and its enantiomer ［J］.Chirality，2000，12（1）：26-29.

【责任编辑：陈 钢】

Duloxetine production：A novel chiral biphosphine ligands in asymmetric catalytic hydrogenation

LU Jin-ping，CHEN Guo-shu，LIU Ji-dan，CHEN Yi-xin
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Guangzhou University，Guangzhou 51006，China）

Duloxetine is a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，the third generation of antidepressants.In this study，we utilize P-Phos as the chiral phosphine ligand for the preparation of duloxetine via catalytic asymmetric hydrogenation reaction.The results indicate that the optimized reaction conditions for this reaction are：H2is 3 MPa，the solvent is isopropanol，3-（dimethylamino）-1-（2-thienyl）-1-propanone is converted to（S）-3-（dimethylamino）-1-（2-thienyl）-1-propanol at 40℃.This reaction has excellent reaction yield （99%）and enantioselectivity（94%ee），the optical purity of desired product can be up to 99%ee by conducting a single recrystallization experiment.Finally，the total synthesis yield of duloxetine is 87%.

antidepressants；catalytic asymmetric hydrogenation；duloxetine；biphosphine ligands

O 63

A

1671-4229（2016）03-0039-04

2016-03-23；

2016-03-31

国家自然科学基金资助项目（21072036）

陆锦平（1990-），男，硕士研究生.E-mail：jinpinglu1990@163.com

.E-mail：y.xin.chen@163.com