蒙药如达溃疡散的急性毒性实验研究*

杜锦辉郑皓云（.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 00050；.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 00050）

·实验报告·

蒙药如达溃疡散的急性毒性实验研究*

杜锦辉1郑皓云2
（1.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010050；2.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010050）

目的 观察蒙药如达溃疡散的急性毒性反应。方法 将12只昆明种小鼠随机分为两组，如达溃疡散组一次性灌胃最大质量浓度0.39 g/mL、最大体积0.8 mL；对照组予等体积蒸馏水。结果未测出如达溃疡散的半数致死量，改为最大耐受量试验。如达溃疡散高、中、低剂量组分别予0.39、0.26、0.13 g生药mL，最大给药体积0.8 mL；对照组予等体积蒸馏水，每天3次，间隔6 h，连续14 d，详细观察各组小鼠毒性反应和死亡情况。结果 个别小鼠给药后的前2 d出现大便呈黑褐色的现象，其他情况均正常，无死亡，解剖后观察小鼠主要内脏器官未见异常，各给药组与空白对照组的小鼠脏器指数、体质量均无显著差异（P＞0.05），小鼠最大给药量是46.8 g/kg，相当于临床人用剂量的468倍。结论 如达溃疡散急性毒性低，是一安全性较好的药物，临床使用量安全系数较高，按规定剂量口服安全可靠。

如达溃疡散 蒙药 急性毒性 小鼠

【Abstract】Objective：To observe the acute toxicity of Mongolian medicine radix ulcer powder reaction.Methods：Preliminary experiment：12 Kunming mice were randomly divided into two groups，Radix ulcer powder group with maximum concentration of drug 0.39 g/mL，the maximum volume of 0.8 mL，disposable to mice fed，the control group with an equal volume of distilled water.No median lethal dose of Radix ulcer powder was measured （LD50），changing into maximum tolerance test.High，medium and low dose groups were given 0.39，0.26，0.13 g/ mL，the maximum volume of 0.8 mL；the control group received an equal volume of distilled water three times a day，interval 6 hours with a continuous observation of 14d on detailed mice toxicity and death.Results：2 days after administration，there were some individual mice with dark brown stool phenomena，while other cases were normal，without a death.No abnormalities were found in the major organs of the mice after dissection.In the comparison of the control group and other groups，there was no significant difference in the mouse organ index and body mass（P＞0.05）.The maximum dose in mice is 46.8 g/kg，equivalent to 468 times the clinical human dose.Conclusion：Acute toxicity of Radix ulcer powder is low，and safety，the clinical use of high safety coefficient，the prescribed dose is safe to take.

【Key words】Radix ulcer powder；Mongolian medicine；Acute toxicity；Mice

蒙医学［1-3］认为胃溃疡的发生主要由于人体内的三根与七素的相对平衡遭到了破坏，巴达干偏盛，并同希拉、赫依相搏，引起胃火衰败，进而使功能紊乱，是一种胃腑的聚合性慢性疾病，可归蒙医学“胃包如病”范畴。名老蒙医都格尔扎布擅长消化系统疾病的诊治，认为治疗胃包如病应以祛巴达干为首，同时需护肝。都老所创立的如达溃疡散有温中和胃、降逆止呕、解痉的功效，是临床治疗消化性溃疡的良方。近几年来，课题研究小组［4-10］在早期实验研究中，采用幽门结扎法、乙酸烧灼法及吲哚美辛注射法3种方法复制实验性胃溃疡大鼠模型，进行复方药物的药理研究，证明该药物抗溃疡作用机制与增强胃黏膜保护因子、减少攻击因子有关。通过实验客观科学的评价药物的毒性作用意义重大［11-12］，笔者参照《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》［11］和 《药物单次给药毒性研究技术指导原则》［12］，对如达溃疡散的急性毒性进行研究、评价。

1 材料与方法

1.1 实验药物 如达溃疡散方中木香、石榴、黑冰片、红花、寒水石、瞿麦、土木香、栀子、砂仁、荜拔按比例组成配备，原材料均购买于国医堂药店。实验前将所有药物净值、粉碎、研磨、过150目筛，并用蒸馏水调配成可供小鼠灌胃的最大浓度混悬液0.39 g生药/mL。

1.2 实验动物 昆明种小鼠，雌雄各半，清洁级，体质量18～22 g，6～8周龄，由北京市海淀区兴隆实验动物养殖场提供，许可证号：SCXK（军）2012-0004。动物购买后于内蒙古医科大学基础实验室适应性饲养观察3 d后开始试验。雌、雄分笼饲养，标准饲料喂养，自由进食水。室温（25±1）℃，相对湿度45%～60%。

1.3 预实验 12只小鼠随机分为两组，每组各6只，雌雄各半，灌胃前禁食12 h，自由饮水。给药组灌胃如达溃疡散方，质量浓度为0.39 g/mL，可承受的最大容积0.8 mL，一次性给药，对照组一次性给予0.8 mL蒸馏水。给药后常规饲养，并连续观察7 d。结果7 d内小鼠均未出现死亡及其他异常情况，采用脊髓脱臼法处死全部小鼠，尸检发现给药组小鼠的心、肝、脾、肺、肾等脏器的颜色、质地、体积等与对照组相比，未见明显异常，未作镜检。预实验未测出如达溃疡散的半数致死量，提示药物安全，需测小鼠对如达溃疡散的最大耐受量。

1.4 最大耐受量试验 40只小鼠称体质量后排序，查随机数字表分为如达溃疡散高、中、低剂量组、空白对照组，每组10只，分笼饲养，给药前12 h，小鼠禁食不禁水。如达溃疡散高、中、低剂量组灌胃质量浓度分别为0.39、0.26、0.13 g生药/mL，小鼠灌胃最大体积0.4 mL/10 g；空白对照组灌胃等体积蒸馏水。每日3次，间隔6 h，灌胃间隔期间禁食、不禁水，1 d足量给药结束后连续观察14 d。

1.5 观察指标 观察给药后小鼠的精神状态、外观、行为、活动、进食量、饮水，分泌物，呼吸表现，排尿，粪便性状等，记录小鼠死亡及中毒情况，连续观察14 d，试验1～7 d、14 d称体质量。解剖所有小鼠主要的器官组织，作大体观察，如发现异常则对组织器官进行病理学检查，准确称量小鼠的心、肝、脾、肺、肾等器官，计算脏器系数。

1.6 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件处理。计量资料以（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况观察 当天给药后，个别小鼠开始活动减少，如达溃疡散各药剂量组小鼠，饮水和进食量与空白对照组比较偏低，第2天观察发现小鼠恢复自主活动、正常饮水、进食。如达溃疡散各剂量组给药后前2 d内有部分小鼠出现不同程度的大便质润、呈黑褐色，给药结束后，排便异常小鼠的大便随着时间的推移逐渐恢复。除此之外，均正常。14 d观察期内，溃疡散各剂量组小鼠与空白对照组比较，无显著差异。

2.2 各组小鼠体质量的比较 见表1。给药后至实验结束，溃疡散各剂量组及空白对照组小鼠的体质量均呈增长趋势，组间比较无显著差异 （P＞0.05）。

表1 各组小鼠体质量比较（g，±s）

表1 各组小鼠体质量比较（g，±s）

6 d 29.74±1.92 29.55±1.78 29.54±1.18药物高剂量组 19.80±1.68 23.38±1.17 26.23±1.18 27.13±1.73 27.24±1.14 29.32±1.56组别 1 d空白对照组 19.98±0.94药物低剂量组 9.87±1.10药物中剂量组 19.85±0.49 2 d 3 d 4 d 23.64±1.10 26.97±1.53 27.31±1.23 23.62±1.19 26.64±0.96 27.26±1.55 23.56±0.72 26.59±1.04 27.16±1.12 5 d 27.64±1.88 27.33±1.48 27.28±1.79 7 d 14 d 30.36±1.51 35.95±1.55 30.32±0.85 35.83±1.69 30.22±1.28 35.74±1.91 30.13±1.50 35.43±1.75

2.3 各组小鼠脏器系数的影响 见表2。各给药组同空白对照组比较，小鼠脏器系数并未出现明显差异（P＞0.05）。

表2 各组小鼠脏器指数比较（%，±s）

表2 各组小鼠脏器指数比较（%，±s）

组别 n 心脏 肝脏 脾脏 肺脏 肾脏空白对照组 10药物低剂量 10药物中剂量组 10 0.57±0.05 5.16±0.47 0.39±0.10 0.63±0.05 5.06±0.55 0.44±0.13 0.61±0.07 5.27±0.35 0.39±0.19 0.67±0.09 0.78±0.05 0.68±0.08 0.82±0.06 0.64±0.11 0.80±0.15药物高剂量组 100.59±0.06 5.39±0.51 0.42±0.120.63±0.10 0.81±0.11

3 讨 论

本次急性毒性实验中，全部小鼠精神状态良好、外观、行为、摄食、饮水、小便、分泌物等均正常，未出现毒性反应。小鼠给药后的前2 d出现大便呈黑褐色的现象，考虑与服用药物有关，与毒理因素无关，随着时间的推移小鼠大便的颜色、质地等逐渐恢复正常。各给药组小鼠体质量正常增加，不同剂量给药组分别与对照组比较，均无统计学差异（P＞0.05）。处死小鼠后，肉眼观察小鼠主要器官（心脏、肝、脾、肺、肾、胃、睾丸、肾上腺等）均无明显异常改变。各给药组与对照组进行比较，脏器指数无显著差异（P＞0.05），提示如达溃疡散对小鼠的上述器官无明显损伤。本次实验如达溃疡散的半数致死量未测出，其1 d最大给药量为46.8 g/kg，相当于成人（按60 kg计算）临床推荐日用量0.1 g生药/kg的468倍。查阅相关文献［13-15］，按体质量计算1 d内小鼠最大给药量为临床用剂量100倍以上则较安全。如达溃疡散对小鼠没有明显的急性毒性，如达溃疡散的人日用剂量是安全的，该药物的临床使用量安全系数较好。

［1］ 孙玉鹤，张春凤.胃溃疡研究进展［J］.亚太传统医药，2014，10（11）：46-49.

［2］ 阿拉坦松布尔，美荣，阿·索珑高娃.制定蒙医胃包如病诊疗共识指南的思路与方法［J］.中华中医药杂志，2012，27 （9）：2359-2361.

［3］ 吴七十三，白翠兰，孟根小，等.蒙医治疗消化性溃疡实验研究概况［J］.中国民族医药杂志，2014，20（8）：74-77.

［4］ 杜锦辉，武聚星.如达溃疡散对幽门结扎法大鼠胃溃疡作用的实验研究［J］.中国中医药科技，2012，19（3）：220-221.

［5］ 杜锦辉，韩晓江.如达溃疡散对实验性胃溃疡大鼠血清超氧化物歧化酶及丙二醛的影响［J］.中医杂志，2012，53（19）：1677-1680.

［6］ 杜锦辉，张敏，色仁那木吉拉.蒙药如达溃疡散对大鼠乙酸性胃溃疡及其血清促胃液素的影响［J］.内蒙古医科大学学报，2008，30（1）：39-41.

［7］ 杜锦辉，张敏，色仁那木吉拉.蒙药如达溃疡散对幽门结扎大鼠胃溃疡作用的实验研究［J］.中国民族医药杂志，2008，14（4）：45-46.

［8］ 武聚星，杜锦辉.如达溃疡散对幽门结扎大鼠胃溃疡实验的影响机制［J］.时珍国医国药，2010，21（12）：3148-3149.

［9］ 杜锦辉，刘晶波，孙威.如达溃疡散对乙酸型胃溃疡大鼠肿瘤坏死因子的影响［J］.中国中医药科技，2014，21（5）：508-509.

［10］杜锦辉，孙威.如达溃疡散对大鼠实验性胃溃疡愈合及血清三叶因子-2的影响［J］.中国中医药科技，2013，20（6）：594-595.

［11］《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》课题研究组.中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则［S］.2005：1-8.

［12］黄芳华，王庆利.《药物单次给药毒性研究技术指导原则》解读［J］.中国新药杂志，2015，14（4）：386-389.

［13］刘泰，张志伟.中药毒理研究常用方法研究进展［J］.中华中医药杂志，2014，29（1）：205-207.

［14］于葆华，丁晓云，盛国荣，等.退银汤急性毒性试验［J］.中医药导报，2016，23（1）：43-45.

［15］毛和平，刘光斌，刘效栓，等.和胃散急性毒性实验研究［J］.中国医药导报，2009，6（6）：22.

T he Acute Toxicity Experiment of Radix Ulcer Powder in Mongolian Medicine

DU Jinhui，ZHENG HaoYun.Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Inner Mongolia，Hohhot 010050，China.

·临床观察·

R285.5 文献标志码：A

1004-745X（2016）07-1548-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.08.028

内蒙古教育厅基金项目（NJZY14136）

2016-03-26）