二苯环丙烯酮治疗12例严重斑秃的疗效观察

陈　琇， 程　波



二苯环丙烯酮治疗12例严重斑秃的疗效观察

陈琇， 程波

酮类； 聚丙烯类； 苯； 斑秃； 秃发； 投药，局部

斑秃是一种突发的局限性斑片状脱发，严重者可形成全秃甚至普秃，多采用局部及系统性应用糖皮质激素治疗，外用毛囊刺激生长剂，辅以免疫调节剂等治疗，但对于那些病程长﹑反复发作﹑斑秃面积大的患者往往疗效不佳，且长期使用激素治疗易出现副作用及药物依赖性。为寻找一种更为安全可靠的方法，笔者用二苯环丙烯酮(diphenylcyclopropenone,DPCP)对12例严重斑秃患者进行局部免疫疗法治疗，观察其疗效及安全性，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料收集2013年2月-2014年2月就诊的严重斑秃患者12例，男性5例，女性7例，年龄(26.5±10.81)岁(5～42岁),发病年龄(21.0±9.77)岁(3～32岁)，病程(5.5±2.10)年(1～11年)，脱发面积为(76.67±17.44)%(54%～100%)。入选标准：脱发面积>50%且病程>3月[1]。排除标准：有心血管、肝肾等系统性疾病、妊娠或局部头皮有炎症、感染患者。本研究经过福建医科大学附属第一医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1药物 将DPCP(批号L190P04，北京百灵威科技有限公司)粉末溶解于丙酮液中，用连续稀释法配制成2%，1%，0.5%，0.25%，0.1%，0.05%，0.01%，0.001%，0.000 1%的DPCP溶液，存储在密封的棕色玻璃瓶，置于阴凉处备用。

1.2.2实验过程用2%的DPCP溶液外搽一侧耳后2 cm×2 cm脱发区致敏。2周后开始下一步治疗，治疗时随机选取一侧头皮作为治疗组，搽0.001%的DPCP溶液，之后每周治疗1次，并逐渐增加浓度(依次为0.01%，0.05%，0.1%，0.25%，0.5%，1%和2%)，观察局部治疗反应及不良反应。以搽药后24～48 h出现轻中度接触性皮炎反应的DPCP溶液浓度作为维持治疗浓度。以对侧头皮作为对照组，当治疗组毛发开始再生后全头用药。疗效判断标准参照文献[2]：Ⅰ级为毳毛生长；Ⅱ级为散在色素性终毛生长；Ⅲ级为终毛生长，但仍有片状脱发；Ⅳ级为整个头皮终毛生长。评分Ⅲ或Ⅳ级视为有效，治疗时间≥6月仍未见毛发生长或评分为Ⅰ或Ⅱ级的视为无效；治疗及随访过程中若出现>25%的新生头发脱落，则视为复发。

1.3结果12例中，10例坚持治疗>6月，其中有效7例，有效率70%(图1)，无效3例。毛发生长评分达到Ⅲ级的患者3例，Ⅳ级的4例；起效时间为(8.71±3.87)周(6～12周)。对照组1例出现终毛生长，毛发生长评分达到Ⅲ级，总有效率为10%。治疗后随访3～6月，3例出现复发，复发率为42.86%，经Fisher精确检验显示，治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。治疗期间，治疗组出现局部红斑、瘙痒等轻度接触性皮炎反应5例；搽2%的DPCP溶液后，出现水疱、肿胀等局部严重刺激反应，烧灼疼痛感及颈枕淋巴结肿大分别为5，4，3例；涂维持浓度后，出现脱屑、色素沉着、色素脱失、泛发性接触性皮炎分别为4，2，1，2例。

2　讨　论

斑秃的病因复杂，研究认为，斑秃是一种与多因素相关的自身免疫性疾病：生长期毛囊在内外源因素激发下，引起前炎症细胞因子如干扰素(interferon,IFN)-γ、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等的释放，异常表达MHC-Ⅰ分子，并暴露原本屏蔽的毛囊自身抗原，生长期毛囊免疫赦免丧失，这些MHC-Ⅰ分子被CD8+T细胞识别，而CD8+T细胞促进MHC-Ⅱ分子产生，引起CD4+T细胞在受损毛囊周围聚集，即激发次级免疫反应，介导以Th1细胞因子反应模式为主的免疫反应，攻击杀伤毛囊上皮细胞而导致毛发脱落[3]。另外在临床上可见部分斑秃患者伴有甲状腺疾病及白癜风等自身免疫性疾病，本次实验中，并发白癜风患者1例，治疗后可见白癜风面积自发缩小。

DPCP因安全、稳定、无致畸作用，且与其他接触过敏原无交叉反应，而被英国皮肤科医师协会推荐应用于治疗严重和反复发作型斑秃[4]。局部免疫疗法促使毛发再生的机制还在探索中，推测DPCP作为一种接触致敏剂，可能是通过引发以Th1为主的迟发型变态反应，与斑秃皮损原有的Th1反应竞争，造成细胞因子(如IFN-γ、IL-12)的表达下降，使Th2型细胞因子(如IL-4、IL-10)被动升高，从而恢复皮肤原有的、能够维持毛囊周期正常循环的Th1与Th2的平衡状态，有效地纠正毛囊周期信号传导通道的紊乱，使毛囊进入生长期，达到治疗目的[1]。

据文献报道，DPCP治疗有效率为5%～85%，多为50%～60%[5-7]。有效率的波动较大，考虑与实验者的病例收集、疗效判定标准、病例总数、治疗时间及实验中误差相关。巩毓刚等用DPCP治疗63例斑秃患者，总有效率为61.0%，治疗起效时间为(10.0±4.0)周(6～22周)，复发率为32.0%[1]；张琼翔等用DPCP治疗36例斑秃患者，总有效率为72.73%，起效时间(11.00±6.82)周，复发率为25%[8]。本研究的有效率与既往研究结果基本一致。

据Ohlmeier等报道，少数患者维持治疗浓度仅需0.000 1%，故推荐最低浓度为0.000 1%更安全[9]。在本实验中，使用0.001%浓度出现严重不良反应患者1例，最终维持治疗浓度为0.000 1%，且效果良好，进一步证实最低浓度宜从0.000 1%开始。而就最高浓度而言，El-Zawahry等用5%的浓度给5位对2%浓度无反应的患者治疗4年，斑秃症状缓解且未出现不良反应[10]。说明更高浓度有提高效果的可能性。另外研究也表明，局部免疫治疗时间越长越可能有效，因而也有研究提出至少应治疗1～1.5年[9，11-12]。

在本实验中，5例患者出现局部红斑、瘙痒等轻度接触性皮炎反应，6例患者出现色素沉着、色素脱失、脱屑、水疱、肿胀、烧灼疼痛感、颈枕淋巴结肿大、泛发性接触性皮炎等严重刺激反应，上述改变在停药后多可自行恢复，待恢复后可降低浓度继续治疗，本实验未见荨麻疹及多形性红斑。

本实验显示，随访3～6月，复发率为42.86%。鉴于如此高的复发率，国内外关于是否在临床治愈后继续使用维持浓度、治疗频次及治疗浓度是否与之前维持浓度一样，以及如何判定哪些患者需要继续使用维持治疗浓度，这些问题均未达成一致，但多项研究表明，复发后仍可再用局部免疫疗法获得良好的疗效[1，11，13]。

综上所述，外搽DPCP运用局部免疫治疗严重斑秃有效率较高，较为安全，可在临床上进一步推广使用，但因作用机制尚不明确，如何判断预后及控制不良反应，在临床治愈后继续使用是否能减少复发，治疗时间长短，与口服治疗斑秃药物共同使用是否能提高疗效等，这些问题均有待进一步研究以明确。

[1]巩毓刚,赵莹,张小婷, 等. 局部免疫法治疗重型斑秃的疗效及作用机制分析[J]. 中山大学学报, 2012,33(2):216-222.

[2]Hull S, Norris J. Diphencyprone in the treatment of long-standing alopecia areata[J].BrJDermatol, 1988,119(3):367-374.

[3]王博, 杨淑霞. 自身免疫在斑秃发病机制中的作用[J]. 临床皮肤科杂志, 2010,39(10):670-672.

[4]Messenger G, Mc Killop J, Farrant P,etal. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of alopecia areata[J].BrJDermatol, 2012,166(5):916-926.

[5]Maryam A, Hassan S, Farshad F,etal. The efficacy of topical diphencyprone in the treatment of alopecia areata [J].IndianJDermatol, 2009,54(1):88-89.

[6]Aghaei S. Topical immunotherapy of severe alopecia areata with diphenylcyclopropenone (DPCP): experience in an Iranian population[J].BMCDermatology, 2005,5(1):6.

[7]Hunter N, Shaker O, Marei N. Diphencyprone and topical tacrolimus as two topical immunotherapeutic modalities:Are they effective in the treatment of alopecia areata among Egyptian patients? A study using CD4, CD8 and MHC Ⅱ as markers[J].JEurAcadDermatolVenereol, 201l,22(1):2-10.

[8]张琼翔, 吴云, 李秉熙, 等. 二苯环丙烯酮治疗斑秃16例疗效观察[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2012,26(5):407-409.

[9]Ohlmeier M C, Traupe H, Luger T A,etal. Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata - a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design[J].JEurAcadDermatolVenereol, 2012,26(4):503-507.

[10]El-Zawahry B M, Bassiouny D A, Khella A,etal. Five-year experience in the treatment of alopecia areata with DPCP[J].JEurAcadDermatolVenereol, 2010,24(3):264-269.

[11]Luk N M, Chiu L S, Lee K C,etal. Efficacy and safety of diphenylcyclopropen- one among Chinese patients with steroid resistant and extensive alopecia areata[J].JEurAcadDermatolVenereol, 2013,27(3):400-405.

[12]Wiseman M C, Shapiro J, Mac Donald N,etal. Predictive model for immunotherapy of alopeciaareata with diphencyprone[J].ArchDermatol, 2001,137(8):1063-1068.

[13]Claudia C, Ketty P, Ernesto C,etal. The use of topical diphenylcyclopropenone for the treatment of extensive alopecia areata[J].JAmAcadDermatol, 2001,44(1):73-76.

(编辑:何佳凤)

2015-10-30

福建医科大学 临床技能教学中心，福州350108

陈琇(1988-)，女，助理实验师，医学硕士

程波. Email: chengbo630415@126.com

R318.08； R730.231.1； R758.71； R916.4

B

1672-4194(2016)02-0138-03