双降脂治疗症状性颈动脉狭窄患者的疗效和安全性

闫云岗，张晓峰



双降脂治疗症状性颈动脉狭窄患者的疗效和安全性

闫云岗，张晓峰

目的探讨阿托伐他汀联合依折麦布治疗症状性颈动脉狭窄患者的疗效和安全性。方法232例症状性颈动脉狭窄患者随机分为单降脂组(阿托伐他汀组，115例)和双降脂组(阿托伐他汀+依折麦布组，117例)，于治疗第1天和第14天检测患者血脂情况，比较两种降脂方案对患者血脂的影响，并通过随访比较两组患者发生各种终点事件及不良反应事件的情况。结果治疗14 d后，双降脂组患者TG、TC及LDL-C均低于单降脂组(P<0.05)，但两组HDL-C比较差异无统计学意义(P=0.667)。随访1年后，双降脂组终点事件的总发生率低于单降脂组(P=0.026)，但终点事件中，两组患者的死亡率及因缺血性卒中/TIA、心血管意外和其他动脉闭塞而住院治疗的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组不良事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论与单纯应用阿托伐他汀比较，应用阿托伐他汀联合依折麦布治疗症状性颈动脉狭窄患者的降脂效果更安全、有效，且在脑卒中二级预防及减少心血管意外事件方面可能提供保护作用。

阿托伐他汀；依折麦布；症状性颈动脉狭窄；颈动脉超声

0　引言

颈动脉粥样硬化斑块形成是缺血性卒中的重要危险因素，应用他汀降脂治疗是症状性颈动脉狭窄患者的基础治疗方案。但临床中发现，大部分患者即使规范应用他汀类药物，血脂指标仍不能达到满意水平，而且由于其疗效主要在于降低血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)的浓度，对于混合型高脂血症患者，应用他汀类药物单药治疗不能有效控制各项血脂指标，影响患者预后[1-3]。依折麦布是一种新型的调脂药物，其作用机制主要是通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，以减少肠道内胆固醇吸收量，降低血浆胆固醇水平和肝脏胆固醇储量[4-5]。本研究探讨症状性颈动脉狭窄患者应用依折麦布联合阿托伐他汀双降脂治疗的有效性和安全性，为临床工作提供借鉴。

1　资料与方法

1.1研究对象通过我院伦理委员会审核批准，并经患者充分知情同意，收集2012年9月至2014年2月在我院神经内科住院的符合纳入标准的症状性颈动脉狭窄患者的临床资料。入组标准：①年龄45～80岁；②经颈动脉超声检查证实患者颈动脉粥样硬化斑块形成，且狭窄血管即为缺血性症状的责任血管，血管狭窄程度分级：轻度狭窄(狭窄率<50%)、中度狭窄(狭窄率50%～69%)、重度狭窄(狭窄率70%～99%)及闭塞；③经头颅CT或MRI检查证实存在可解释患者症状的脑缺血病灶；④患者意识清楚。排除标准：①严重心、肝、肾功能障碍；②使用研究药物以外的血脂调节药，包括具有调脂作用的食品补充剂和添加剂等保健品；③责任病灶同侧颈动脉闭塞；④凝血功能异常；⑤出血性脑梗死；⑥颅内占位性病变；⑦妊娠期女性；⑧已知对他汀类药物或依折麦布有过敏史或严重不良反应病史者；⑨入组前已服用依折麦布者；⑩严重意识障碍。纳入研究患者按照随机数表法分为单降脂组和双降脂组。

1.2治疗方法所有患者根据病情给予抗血小板聚集，舒张脑血管，祛除自由基，管理患者血压、血糖，维持电解质平衡等相关治疗，在此基础上，单降脂组患者给予阿托伐他汀20 mg，1次/d，疗程1年；双降脂组给予阿托伐他汀20 mg，1次/d，加依折麦布10 mg，1次/d，疗程1年。

1.3评价指标①血脂指标检测：分别于治疗第1天和第14天检测血脂指标。检查当日清晨患者空腹状态下抽取静脉血3 mL，所有检测工作均由我院检验科完成。②终点事件的定义：终点事件包括随访1年时间内发生的患者因心脑血管疾病导致的死亡，及住院治疗的非致死性的短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack，TIA)或缺血性卒中、心血管意外和其他动脉闭塞，明确由非动脉粥样硬化原因(如动脉炎、肌纤维生长不良等)所引起的事件除外。③安全性指标：比较两组肌肉痛、腹痛、恶心、肝酶升高等的发生情况。

2　结果

2.1两组患者基线资料的比较共纳入232例患者，男140例，女92例，平均(58.18±11.86)岁。单降脂组115例，双降脂组117例，通过电话或门诊对所有患者进行为期1年的随访。两组患者在年龄、性别、高血压和糖尿病患病情况、各项血脂指标、颈动脉狭窄程度、NIHSS评分及他汀类药物应用情况等方面临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性，见表1、表2。

表1　两组患者基线资料比较(例，%)

表2　治疗前两组NIHSS评分及生化指标比较(mmol/L)

注：TG：三酰甘油，TC：总胆固醇，HDL-c:高密度脂蛋白胆固醇，LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇

2.2两组血脂水平的变化情况如表3，治疗14 d后，双降脂组患者TG、TC、及LDL-c均显著低于单降脂组(P<0.05)，但两组HDL-c比较差异无统计学意义(P=0.667)。

2.3不同降脂方案对终点事件的影响双降脂组终点事件总发生率低于单降脂组(P=0.026)，但终点事件中，两组患者死亡率及因缺血性卒中/TIA、心血管意外和其他动脉闭塞而住院治疗的发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3　两组患者治疗14 d后血脂水平比较(mmol/L)

2.4两组不良反应比较共发生不良发应8例，单降脂组和双降脂组各4例。其中，单降脂组出现肌痛1例，腹痛1例，恶心1例，肌酶升高1例；双降脂组出现头痛2例，肌痛1例，乏力1例。所有不良反应的症状均较轻，减少剂量或暂时停用后，症状均消失。

表4　不同降脂方案对终点事件的影响(例，%)

注：* Fisher精确检验

3　讨论

症状性颈动脉狭窄患者是脑卒中二级预防的重点，目前治疗方案包括内科治疗、颈动脉支架成形术和颈动脉内膜剥脱术，而内科治疗是所有治疗的基础，患者的血脂管理是内科治疗的重要部分[6-7]。目前国内外多项临床指南建议，对于非心源性缺血性卒中及TIA患者，尤其是存在动脉粥样硬化证据的患者，长期服用他汀类药物可有效预防卒中复发，同时能有效降低心血管意外事件的发生[8]。他汀类药物降低TC和LDL-c的作用明显，而降低TG和升高HDL-C的作用较弱[9-10]。因此，临床中他汀类药物主要应用于高胆固醇血症的患者，对高三酰甘油血症的疗效较差。另外，有研究发现，部分患者应用他汀治疗后，尽管LDL-c水平明显降低且达标，但仍然再发缺血性卒中事件，提示对于缺血性卒中患者的降脂治疗，不仅要关注LDL-c水平，其他血脂指标如TG也不容忽视[11]。

依折麦布和他汀分别作用于人体胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径，两者联合应用可显著增强降脂效果[4,12]。有研究发现，对于冠心病患者，与单纯应用他汀类药物相比，联合应用依折麦布和他汀类药物更容易降低患者LDL-c、TG和TC的水平，且安全性良好[13-14]。但关于联合降脂能否减少心脑血管长期终点事件的发生，循证医学证据尚不充分。目前已完成3项研究，即SEAS研究、SHARP研究和IMPROVE-IT研究，其中SEAS研究和IMPROVE-IT研究的对象均是心血管疾病患者，而SHARP研究的对象是慢性肾病患者，尚无以缺血性卒中患者为对象的相关研究[15-17]。

本研究结果表明，与单纯使用阿托伐他汀比较，阿托伐他汀联合依折麦布可显著降低患者LDL-c、TG和TC水平，但两组患者HDL-c水平差异无统计学意义，与既往研究结果相似。同时，本研究尝试探讨低剂量阿托伐他汀联合依折麦布双降脂治疗对症状性颈动脉狭窄患者远期心脑血管终点事件的影响，结果显示，与单纯阿托伐他汀相比，双降脂组远期心脑血管终点事件的总发生率显著降低。但终点事件中的每个具体指标，如因心脑血管疾病导致的死亡、住院治疗的非致死性的缺血性卒中/TIA、心血管意外和其他动脉闭塞在两组间差异均无统计学意义，有待进一步大样本临床研究的证实。本研究存在的局限性：目前颈动脉血管造影是诊断颈动脉狭窄及评价狭窄程度的金标准，但由于条件限制，本研究不能提供全部患者的造影数据，而采用颈动脉超声结果作为颈动脉狭窄诊断和评估狭窄程度的手段，可能对研究结果造成一定影响。

综上所述，对于症状性颈动脉狭窄患者，阿托伐他汀联合依折麦布双降脂治疗在脑卒中二级预防及减少心血管意外事件方面可能提供保护作用，值得临床推广。

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Efficacy and safety of dual lipid-lowering therapy for patients with symptomatic carotid artery stenosis

YAN Yun-gang,ZHANG Xiao-feng

(Department of Neurology,Chang′an Hospital,Xi′an 710008,China)

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of dual lipid-lowering therapy for patients with symptomatic carotid artery stenosis.MethodsTotally 232 patients with symptomatic carotid artery stenosis were randomly divided into 2 groups.Patients in single lipid-lowering group (n=115) were given atorvastatin,while patients in dual lipid-lowering group (n=117) received atorvastatin+ezetimibe.The levels of blood lipid on 1st and 14th day after treatment were compared between the two groups.The occurrence of end point events and adverse reactions was compared by follow-up.ResultsThe serum triglyceride,total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels in dual lipid-lowering group were lower than those of single lipid-lowering group (P<0.05) at 14 d after treatment,but there was no significant difference in serum high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels between the two groups (P=0.667).The total occurrence rate of end point events in dual lipid-lowering group was lower than that of single lipid-lowering group (P=0.026) after 1-year follow-up.However,among end point events,the mortality rates and the admission rates due to ischemic stroke/TIA,cardiovascular accidents and other artery occlusion showed no significant difference between the two groups (P>0.05).No significant difference was observed in the rates of adverse events between the two groups (P>0.05).ConclusionThe lipid-lowering effect of atorvastatin combined with ezetimibe on symptomatic carotid artery stenosis is safer and better than single use of atorvastatin,and it may have protection effect in secondary prevention of ischemic stroke and reducing cardiovascular accidents.

Atorvastatin;Ezetimibe;Symptomatic carotid artery stenosis;Carotid artery ultrasound

2015-12-09

西安长安医院神经内科，西安 710008

10.14053/j.cnki.ppcr.201608010