吉西他滨膀胱灌注化疗的临床研究

许　涛，李际桐，杨德君，隋玉东，李京佳



吉西他滨膀胱灌注化疗的临床研究

许涛*，李际桐，杨德君，隋玉东，李京佳

目的探讨吉西他滨膀胱灌注预防非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)术后复发的疗效和安全性。方法选择90例NMIBC患者，经尿道膀胱癌电切术(TUR-BT)后，随机分成3组，每组30例。G1组给予1 000 mg吉西他滨膀胱灌注，G2组给予2 000 mg吉西他滨膀胱灌注，P组给予吡柔比星30 mg膀胱灌注。观察并比较三组的肿瘤复发率及不良反应。结果随访3～24个月，中位随访15个月。G1组、G2组、P组的2年肿瘤复发率分别为13.33%、16.67%、43.33%，G1组、G2组的肿瘤复发率低于P组(P<0.05)，但G1组、G2组比较差异无统计学意义(P=0.72)；三组不良反应发生率分别为23.33%、26.67%、33.33% (P>0.05)。不良反应主要表现为尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，经过对症治疗后缓解，均未发生严重的不良反应。结论吉西他滨膀胱灌注化疗在预防NMIBC术后复发方面疗效较好，有较高的临床价值。

膀胱肿瘤；膀胱灌注；非肌层浸润性；吉西他滨

0　引言

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。近年来，国内膀胱癌的发病率呈现逐年增长的趋势[1]。在初次就诊的膀胱癌患者中，70%～80%的患者为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)[2]。目前，NMIBC治疗主要采用经尿道膀胱癌电切术(TUR-BT)配合术后膀胱灌注化疗，其中膀胱灌注的目的是为了防止肿瘤的复发，延长患者的疾病进展。研究表明，常规的灌注药物在疗效上无明显差异[3-5]。因此，寻找一种安全有效的灌注药物，以阻止肿瘤复发成为临床医生的任务。本研究选取我院在2011年3月至2013年7月收治的90例NMIBC患者，所有患者均于TUR-BT术后分别接受吉西他滨、吡柔比星膀胱灌注治疗，通过随访，观察并比较肿瘤的复发率及不良反应发生率，现将治疗效果报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选取我院2011年3月至2013年7月收治的90例患者为研究对象，TUR-BT术后病理证实为非肌层浸润性膀胱癌。男62例，女28例，年龄31～83岁，单发肿瘤54例，多发肿瘤36例。WHO组织学分级：Ⅰ级34例，Ⅱ级38例，Ⅲ级18例。按国际联合抗癌协会(UICC)分期：Ta 39例，T1 51例。按随机数字表法将90例患者随机分为3组，每组30例。G1组给予1 000 mg吉西他滨灌注，G2组给予2 000 mg吉西他滨灌注，P组给予30 mg吡柔比星灌注。三组患者在性别、年龄、组织学分期和TNM分期等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　三组患者临床资料分析(例)

1.2治疗方法90例患者行TUB-RT术后即刻开始膀胱灌注化疗。G1组采用吉西他滨1 000 mg膀胱灌注，G2组采用吉西他滨2 000 mg膀胱灌注，两组均以50 mL生理盐水稀释，P组采用吡柔比星30 mg+50 mL生理盐水。膀胱灌注前嘱患者排空尿液，每15 min变换1次体位(仰、俯、左、右侧位)，灌注液在膀胱中保持1 h后排出，三组患者膀胱灌注均为每周1次，持续8次，以后改为每月1次，持续1年。

1.3观察指标所有患者随访3～24个月，平均15个月。随访期间，记录血常规、尿常规、肝肾功能及不良反应，2年内每3个月例行1次膀胱镜检查，每半年行胸片、泌尿系彩超、盆腔CT检查1次，观察并比较三组患者的肿瘤复发率和不良反应发生率。治疗随访期间出现肿瘤复发及严重不能耐受的不良反应的患者退出本研究。

1.4统计学方法应用SPSS 17.0软件进行统计分析，肿瘤的复发率及不良反应发生率比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1三组患者的复发率比较随访2年期间，无1例患者失访。肿瘤复发22例，退出本研究。G1组、G2组、P组患者的2年肿瘤复发率分别为13.33%、16.67%、43.33%。见表2。G1组与P组比较差异有统计学意义(χ2=6.65，P=0.01)，G2组与P组比较差异有统计学意义(χ2=5.08，P=0.02)，即吉西他滨组的2年肿瘤复发率低于常规化疗组(P<0.05)，而G1组与G2组比较差异无统计学意义(χ2=0.131，P=0.718)。

2.2三组患者的不良反应比较吉西他滨组随访期间未发生恶心、呕吐等胃肠道反应，未发生严重的血液学毒性反应，也无肝、肾功能损害。有15例患者出现局部不良反应，主要表现为尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，其中G1组7例，G2组8例。P组发生不良反应10例，其中膀胱刺激症状9例，胃肠道反应1例。三组患者膀胱刺激不良反应症状多于灌注后3 d内好转，无需治疗；膀胱刺激症状较重者，行延迟灌注化疗，并嘱患者大量饮水后症状可缓解。三组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2　三组患者的复发率比较

注：与P组比较，*1P=0.01，*2P=0.02；与G1组比较，#P=0.718

表3　三组患者不良反应比较(例)

3　讨论

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，大多数患者初发为非肌层浸润性膀胱癌。临床上采用经尿道膀胱肿瘤电切术进行治疗，但术后复发率较高，可达50%～70%，大多数患者于术后2年内复发[6]。引起肿瘤复发的原因包括膀胱黏膜持续接触致癌物质，手术未完整切除病灶造成的肿瘤残留，肿瘤的多中心或多病灶生长，术中肿瘤细胞脱落再种植等[7]。影响NMIBC复发进展的危险因素包括：肿瘤的大小、数量、分期、分级、复发的频率及是否存在原位癌[8]。NMIBC的术后复发和进展是影响膀胱癌预后的重要因素。大量的临床试验证实，采用化疗药物定期进行膀胱灌注能有效预防NMIBC术后的复发[9]。目前，临床上常用的膀胱癌术后灌注化疗药物包括：吡柔比星、表柔比星、表阿霉素、丝裂霉素、羟基喜树碱等。经临床研究显示，常规的膀胱灌注化疗药物在疗效上并没有明显差异。卡介苗作为膀胱癌灌注治疗的首选药物，由于其不良反应严重，且较难获得，国内已很少应用。理想的膀胱灌注药物应对肿瘤细胞敏感，迅速在膀胱黏膜内达到有效浓度，且全身吸收少，对膀胱及全身毒副作用小。

吉西他滨是一种新型的脱氧胞苷类似物，作为NMIBC膀胱灌注化疗药物，发挥重要的药理特性。首先，吉西他滨能杀灭膀胱内种植的肿瘤细胞；其次，吉西他滨的低分子量和高脂溶性使其能充分被肿瘤细胞吸收而发挥细胞毒性作用；最后，吉西他滨有较高的血浆清除率，进入体循环后能很快被清除，降低了全身毒性的风险。吉西他滨作为细胞周期特异性药物，其代谢产物主要作用于细胞DNA合成期(S期)，同时阻断细胞增殖由G1期向S期过渡。吉西他滨可进入RNA分子中，抑制RNA分子的合成，双重发挥细胞毒性作用。对于晚期膀胱癌患者，采用含吉西他滨的全身联合化疗方案，有较好的治疗效果，且较其他方案不良反应少，已成为目前标准的一线治疗方案[10]。对于膀胱灌注化疗也同样有效[11]。近年来，吉西他滨的应用越来越广泛[12-13]。

本研究结果显示，吉西他滨灌注组的2年肿瘤复发率显著低于常规化疗药物吡柔比星灌注组，且吉西他滨1 000 mg组与吉西他滨2 000 mg组比较差异无统计学意义，表明不同剂量吉西他滨的疗效无明显差异，且三组间不良反应无明显差异。Brausi等[14]研究结果表明，TUR-BT术后给予2 000 mg吉西他滨膀胱灌注，对于Ta-T1期膀胱癌患者安全有效，且耐受较好。本实验同样证实，吉西他滨膀胱灌注期间未发生严重不良反应，其不良反应主要为尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状，经对症治疗可缓解，因此，可认为吉西他滨在预防NMIBC术后复发有更好的疗效和安全性。

综上所述，吉西他滨膀胱灌注在预防非肌层浸润性膀胱癌术后复发方面的疗效较好，安全性较高，能提高患者的生存质量，具有重要的临床价值。由于本研究病例数较少，随访时间较短，两组不同剂量的吉西他滨在疗效及不良反应方面无明显差异，而哪种剂量较为合适有待进一步研究。

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Study of gemcitabine intravesical chemotherapy

XU Tao*,LI Ji-tong,YANG De-jun,SUI Yu-dong,LI Jing-jia

(Department of Urology,Fourth Affiliated Hospital,Harbin Medical University,Harbin 150001,China)

ObjectiveTo discuss the therapeutic effect and safety of gemcitabine intravesical chemotherapy in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC).MethodsNinety patients with NMIBC receiving transurethral bladder tumor resection (TUR-BT) were randomly divided into 3 groups (30 cases in each group).Group G1 received intravesical gemcitabine 1 000 mg,group G2 received gemcitabine 2 000 mg,and group P received 30 mg of pirarubicin.The rate of tumor recurrence and adverse effects of 3 groups were evaluated.ResultsAll the patients were followed up for 3～24 months with 15 months as the median.The 2-year tumor recurrent rates of 3 groups were 13.33%,16.67% and 43.33%,respectively.The tumor recurrence rate in group G1 and group G2 was lower than that of group P (P<0.05),but no significant difference was found between group G1 and group G2 (P=0.72).The adverse reaction rates of the 3 groups were 23.33%,26.67% and 33.33%,respectively (P>0.05).Adverse reactions mainly characterized by frequent urination,urinary urgency and pain were relieved after symptomatic treatment.No serious adverse effect was observed.ConclusionThe therapeutic effect of intravesical gemcitabine in preventing postoperative recurrence in patients with NMIBC is good with high level of clinical value.

Urinary bladder neoplasms;Intravesical instillation;Non-muscle invasive;Gemcitabine

2015-12-25

哈尔滨医科大学附属第四医院泌尿外科，哈尔滨 150001

黑龙江省卫生厅科研课题(2011-163)

10.14053/j.cnki.ppcr.201608007