不可切除肝门胆管癌的光动力学治疗现状

李志原　李小祺　崔培元

·综 述·

不可切除肝门胆管癌的光动力学治疗现状

李志原李小祺崔培元

肝门胆管癌是一种少见的起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤。目前肝门胆管癌的主要治疗方式为：手术切除、放疗、化疗、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）。根治性手术切除是目前可能治愈肝门胆管癌并最大限度延长生存期的唯一方法，然而超过一半的患者在确诊时已属肿瘤晚期而丧失手术机会。放疗和化疗能否延长患者生存期仍缺少可靠大数据研究的支持。多数无法行手术治疗的患者为解除胆道梗阻只能行胆道支架置入术，但无法延长生存期。PDT是新兴的一种可以治疗多种恶性肿瘤的方法，已有多项临床研究表明其具有局部消融肿瘤的能力。因此，PDT在治疗不可切除肝门胆管癌有着广阔的应用前景。

肝门胆管癌光动力疗法光敏剂支架植入术生存期

胆管癌是由胆管上皮细胞恶变而形成的一类恶性程度较高的原发性恶性肿瘤，根据其发生部位常分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，肝外胆管癌又进一步分为肝门胆管癌和远端胆管癌。肝门胆管癌是指累及胆囊管开口以上1/3的肝外胆管癌，常累及左右肝管汇合处和一侧或双侧肝管，约占胆管癌的60%～70%［1］，预后较差，确诊的患者5年生存率低于10%［2］。切缘阴性的根治性手术是目前可能治愈肝门胆管癌的唯一方法，5年生存率可达27%～45%［3］，但由于肿瘤常沿胆管向肝内侵犯且常侵犯肝动脉或门静脉而导致无法行根治性手术治疗。由于肝门胆管癌解剖位置的特殊性，其起病较隐匿，患者常在出现胆道梗阻症状（如进行性加重黄疸、陶土色大便、尿色加深、皮肤瘙痒等［4］）后就诊，此时肿瘤常已发展至晚期，仅有20%～30%的患者在确诊时有行手术切除的机会［5］，可行手术治疗的患者中也仅有60%～78%可达到R0切除，且术后复发率可达50%～70%［6］。减缓肿瘤发展、延长患者生存期的传统方法有放疗和化疗，但对于放疗能否延长患者的生存期目前尚无统一定论，肝门胆管癌对于吉西他滨联合铂类的系统化疗敏感性不高，故患者的生存期也无太大提升［7］。为解除胆道梗阻，胆道支架可以实现胆道解压从而改善患者生存质量，但是不能延长患者的生存期［8］。现有的临床常规姑息性治疗手段很难达到提升晚期肝门胆管癌患者生存质量及延长生存时间的要求。光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）作为新型的技术已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中，已有多项研究表明PDT通过选择性肿瘤消融和异常的胆管上皮细胞治疗不可手术切除的胆管癌，既可解决胆管阻塞又可减慢肿瘤生长，达到提高生存质量和延长患者生存期的目的。

1　PDT原理

PDT主要组成部分包括光敏剂和特定波长的光照射。其基本原理是：光敏剂经静脉注射入体内后能够相对特异性的集聚在发育异常细胞或恶性肿瘤细胞中，被特定波长的光照激活后产生一系列光动力学反应从而杀伤肿瘤细胞［9］。

PDT杀伤肿瘤细胞主要通过3个途径：1）PDT介导的细胞毒反应导致细胞凋亡或坏死：被激光激活后的光敏剂发生光动力学反应，产生单线态氧或氧自由基来破坏肿瘤细胞的细胞膜和线粒体从而导致细胞凋亡或坏死［10］；2）PDT的抗血管效应：PDT通过破坏肿瘤血管内皮细胞诱导细胞活性物质释放导致血小板聚集、白细胞黏附、血流速度减慢、血管收缩，供应肿瘤的微血管形成血栓和血容量降低，致使肿瘤细胞因缺乏氧气和营养物质而死亡［11］；3）PDT介导的抗肿瘤免疫反应：行PDT后肿瘤组织因局部严重炎症反应使中性粒细胞、单核巨噬细胞大量聚集，大量炎性细胞因子（如白介素IL-2，IL-1b）和肿瘤坏死因子（TNF）释放从而增强宿主的免疫系统，这对于控制肿瘤的进展和增强次级细胞毒性反应有着重要作用［12］。

2　PDT的光敏剂及光源

2.1光敏剂

用于治疗胆管癌的光敏剂主要包括3类：外源性血卟啉衍生物（photofrin）、内源性血卟啉衍生物氨基乙酰丙酸前体（Gliolan）和四间羟基苯基二氢卟酚（Foscan）［13］。

最常用于光治疗人类胆管癌的光敏剂是photofrin。首先通过外周静脉注射剂量为2 mg/Kg的photofrin，因其静脉给药2 d后在肿瘤组织中的药物浓度达到顶峰，所以在注射48 h后将患者暴露于波长630 nm，能量180 j/cm2的光照下以激活光敏剂，photofrin对肿瘤的杀伤深度可达4～6 mm。用photofrin作为光敏剂可以在45 d内再次注射行PDT。其主要的不良反应为轻微皮肤过敏反应，如皮肤出现斑疹、肿胀或灼热感，如果患者没有采取严格的避光措施可能会出现皮肤水疱、褪色或皮肤脆性增加等并发症，所以患者在行PDT后需在室内严格避光3～4 d，随后可以根据患者情况谨慎接触日光照射，但仍需避免强日光照射超过4～6 d［14］。

Gliolan是一种内源性光敏剂原卟啉IX的前体物质，它作为第二代光敏剂的优点是可口服给药且光毒性相对较小，用药后仅需避光1～2 d，但由于其对肿瘤组织的穿透能力只达到2 mm，故并不推荐用于治疗胆管癌［15］。

Foscan是一种新型的能够有效杀伤胆管癌细胞的光敏剂，其用法是静脉注射0.15 mg/kg Foscan 72 h，再使用652 nm非热能光照射。Foscan对肿瘤组织穿透能力较强且对光激发的敏感度也较高，因此对肿瘤杀伤效果较血卟啉衍生物更佳但需严密控制药物剂量与光照量。该类光敏剂的不良反应主要有注射点或肿瘤杀伤部位疼痛、发热、恶心、呕吐等［16］。

2.2光源及激光腔内照射

临床上治疗胆管癌的PDT激光光源一般是氩离子染料激光和二极管激光。氩离子染料激光的波长为630 nm，可适用激发多种光敏剂，但激光器体积过大且价格较为昂贵。半导体激光是一种便携且可调节波长的激光，其波长一般为630～980 nm，较适合于适配一些新的吸收较长波长的光敏剂，这种激光穿透组织能力较强，能够破坏更深层次的病变组织。PDT治疗胆管癌行光照射首先需在经皮胆道引流或内镜逆行胆道引流途径下放置支撑管，光导纤维通过导丝被插入到胆道支撑管中，在透视下将使用不透射线标记物标记过的光纤发光头部放置在肿瘤狭窄处，确保光纤的发光范围可覆盖整个肿瘤长度后给以相应能量和波长的激光照射肿瘤部位。行PDT后需放置10F或11.5F的塑料胆道支架以确保胆道引流通畅。通过金属支架行PDT亦是可行，但由于金属成分可能导致阴影效果和光照吸收，所以在金属支架协同PDT治疗时需调节PDT光照剂量以抵消减少的透光率［17］。

3　PDT在不可切除肝门胆管癌中的临床应用

目前已有多项临床研究表明PDT联合胆道引流在不可切除肝门部胆管癌的治疗中取得了满意的疗效。Shim等［18］使用胆管内超声观测肿瘤厚度来评测PDT治疗晚期肝门胆管癌的疗效，该项研究纳入24例经PTCD途径行PDT的晚期肝门胆管癌患者，治疗3个月后，肿瘤的平均厚度由（8.7±3.7）mm降低至（5.8±2.0）mm（P＜0.01），中位生存时间为（558.0± 178.8）d。显示PDT是一种安全有效的治疗晚期肝门胆管癌的方法，既能提高患者生存质量又能通过局部肿瘤消融延长患者的生存时间。

Cheon等［19］进行的一项回顾性研究对比晚期肝门胆管癌行PDT和单独行胆道支架的长期生存结果分析了232例晚期肝门胆管癌的患者，两组中位生存期为PDT组9.8个月、支架组7.3个月（P=0.029），两组患者1、2、3年生存率分别为：39.4%vs.26.6%、13.9%vs.9.4%、4.1%vs.0。该研究显示PDT组支架开放时间比单纯支架组长（215 d vs.181 d），原因是PDT破坏肿瘤和新生毛细血管以遏制肿瘤的增长从而延缓支架堵塞。研究还通过腔内超声评估PDT效果发现，行PDT后3个月肿瘤平均厚度较前明显降低，然而4个月后肿瘤厚度会继续生长，因此建议患者每3个月重复PDT治疗。

Wiedmann等［20］一项前瞻性研究分析术前行PDT的作用。该项研究对象为7例Bismuth分型为Ⅲ型或Ⅳ型晚期肝门胆管癌患者，这些患者在行PDT前评估为无法行手术治疗，行PDT后7例患者均可行有效的切除手术，83%的患者1年内肿瘤未复发，总体5年生存率达71%，在行PDT治疗过程中除了1例患者出现轻微光中毒外其余患者均未出现其他不良反应。

Shimizu等［21］研究认为PDT对肿瘤组织的杀伤深度相对较浅，因此可用于胆管癌手术后肿瘤沿胆管表面复发转移的治疗，该研究报道1例72岁男性胆管癌患者在行胰十二指肠切除术+肝门胆管成型+胆肠内引流手术治疗4年后胆肠吻合口肿瘤复发，因患者无法耐受手术遂予以PDT，1周后查内镜见吻合口处肿瘤结节消失伴吻合口组织轻度腐蚀，1个月后复查内镜见吻合口处轻度瘢痕样狭窄改变，取病理活检无肿瘤残余，逆行胆道造影未见胆道狭窄。

Witzigmann等［22］一项大样本回顾性研究中分析184例肝门胆管癌的患者分别接受PDT与姑息手术（R1/R2切除），两组患者的中位生存期结果为PDT组360 d、姑息手术组366 d。尽管PDT组患者的肿瘤进展程度（肿瘤分期、Bismuth分型）比手术组要高，但是中位生存期却无明显差别。这表明在对于晚期无法行根治性手术的肝门胆管癌的患者行姑息性手术相较于PDT并不具有生存优势，同时研究也表明R0切除可获得最长生存期（中位生存期684 d，P＜0.05）。

PDT可联合放化疗加强治疗效果，Mi等［23］对161例肝门胆管癌患者进行研究，将患者分为A、B两组，A组（16例）接受PDT联合系统化疗（吉西他滨联合或不联合铂类），B组（58例）单纯行PDT治疗。通过比较两组患者中位生存期（17.9个月vs.11.1个月）和1、2、3年生存率（93%vs.40%，16%vs.17%，0 vs.3%）后得出1年生存率A组＞B组，2、3年生存率对比无显著性差异。PDT联合系统化疗可能引起协同效应以提高患者生存质量并延长患者生存期。对行PDT的患者分析表明，行多次PDT的患者生存期比行单次PDT长（12.2个月vs.8.7个月，P=0.048）。但由于多次行PDT可引起肿瘤组织的坏死以及胆道支架的置入相关并发症，致PDT后患者胆管炎的发生率相对较高，这可能会影响患者系统静脉化疗进程，近期出现一种新型口服氟嘧啶药物S-1被证实可用于胆管癌的化疗。Park等［24］一项随机对照试验将43例不可切除肝门胆管癌患者分为A、B两组，A组（21例）行PDT联合口服S-1治疗，B组（22例）单独行PDT。比较两组患者1年生存率（76.2%vs.32%，P=0.003）及中位生存期（17个月vs.8个月，P=0.005），PDT联合口服氟嘧啶类药物S-1用药方式更为简易并能显著提高患者生存率，同时延长患者的生存期。

4　PDT的不良反应及缺陷

PDT治疗的并发症较少，与PDT关系最密切的是皮肤光过敏，其主要原因为光敏剂虽趋向于聚集在肿瘤组织中，但皮肤等正常组织中仍有少量残留，且由于光敏剂的种类不同避光时间也不尽相同，正常组织中残留的少量光敏剂在接触光照后可能会出现较为温和的光过敏反应，只有在未按标准剂量治疗或避光不当的情况下可能会出现如水疱、皮肤褪色和易脆性增加、头发过速生长等较严重的不良反应［25］。PDT的最大缺陷是其肿瘤杀伤深度较浅，晚期胆管肿瘤恶性程度较高，多数患者就诊时肿瘤侵犯深度已达7～9 mm，而目前最常用的光敏剂photofrin杀伤肿瘤的深度只有4～6 mm，为达到PDT最佳治疗效果，临床迫切需要穿透力更强、肿瘤杀伤力更大的光敏剂及光源。

5　总结和展望

胆管癌总体起病隐匿且预后较差，多数患者确诊时已属晚期而丧失根治性手术的机会，不可切除的胆管癌患者生存期极为短暂且生存质量较低。PDT作为一种新兴的治疗胆管肿瘤的新辅助姑息疗法，它的主要优点是可以抑制肿瘤生长、延长生存时间、降低黄疸、改善生存质量，同时其并发症发生率较低，患者耐受性较好，对机体损害较小，可重复应用又不失疗效。虽然目前对于PDT治疗的机制和方法还需要进一步研究，但是已有大量的临床及基础实验研究表明其治疗的积极作用。Prasad等［26］研究提示在患者确诊胆管癌后1个月内行PDT可取得最佳疗效，确诊后拖延时间越长则生存率越低。故PDT应可作为不可切除肝门胆管癌的一线姑息治疗。目前已有多项研究表明PDT联合化疗、放疗或声动力治疗在肿瘤的临床治疗中展现出极大的应用前景，随着新一代不良反应更低、疗效更好的光敏剂的研发，更为先进的激光技术应用及靶向PDT治疗的进一步发展，PDT将在肿瘤临床治疗中发挥更为强大的作用。

［1］Rela M，Rajalingam R，Shanmugam V，et al.Novelen-bloc resection of locally advanced hilar cholangiocarcinoma:the Rex recess approach［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2014，13（1）:93-97.

［2］ Park YJ，Kang DH.Endoscopic drainage in patients with inoperable hilar cholangiocarcinoma.［J］.Korean J Intern Med，2013，28（1）:8-18.

［3］ Mansour JC，Aloia TA，Crane CH，et al.Hilar cholangiocarcinoma: expert consensus statement.［J］.HPB（Oxford），2015，17（8）:669-680.

［4］Rerknimitr R，Angsuwatcharakon P，Ratanachu-Ek T，et al.Asia-Pacific consensus recommendations for endoscopic and interventional management of hilar cholangiocarcinoma［J］.J Gastroenterol Hepatol，2013，28（4）:593-607.

［5］Goenka MK，Goenka U.Palliation:Hilar cholangiocarcinoma［J］.World J Hepatol，2014，6（8）:559-569.

［6］ Weiss MJ，Cosgrove D，Herman JM，et al.Multimodal treatment strategies for advanced hilar cholangiocarcinoma［J］.Langenbecks Arch Surg，2014，399（6）:679-692.

［7］ Chen YJ，Jiang HT，Cao JY.Influence of photodynamic therapy on apoptosis and invasion of human cholangiocarcinoma QBC939 cell line［J］.Chin Med Sci J，2015，30（4）:252-259.

［8］Nanashima A，Isomoto H，Abo T，et al.How to access photodynamic therapy for bile duct carcinoma.［J］.Ann Transl Med，2014，2（3）:23.

［9］Zhimin G，Noor H，Jian-Bo Z，et al.Advances in diagnosis and treatment of hilar cholangiocarcinoma-a review［J］.Med Sci Monit，2013，19（36）:648-656.

［10］Zhao L，Kim TH，Kim HW，et al.Enhanced cellular uptake and phototoxicity of Verteporfin-conjugated gold nanoparticles as theranosticnanocarriers for targeted photodynamic therapy and imaging of cancers［J］.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2016，67:611-622.

［11］Agostinis P，Berg K，Cengel KA，et al.Photodynamic therapy of cancer:An update［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（4）:250-281.

［12］Mroz P，Hashmi J，Huang YY，et al.Stimulation of anti-tumor immunity by photodynamic therapy［J］.Expert Rev Clin Immunol，2011，7（1）:75-91.

［13］Gaio E，Scheglmann D，Reddi E，et al.Uptake and photo-toxicity of Foscan®；，Foslip®；and Fospeg®；in multicellular tumor spheroids［J］. J Photochem Photobiol B，2016，161:244-252.

［14］Patel J，Rizk N，Kahaleh M.Role of photodynamic therapy and intraductal radiofrequency ablation in cholangiocarcinoma［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2015，29（2）:309-318.

［15］Zoepf T，Jakobs R，Rosenbaum A，et al.Photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid is not effective in bile duct cancer［J］.Gastrointest Endosc，2001，54（6）:763-766.

［16］Kniebühler G，Pongratz T，Betz CS，et al.Photodynamic therapy for cholangiocarcinoma using low dose mTHPC（Foscan®）［J］.Photodiagnosis Photodyn Ther，2013，10（3）:220-228.

［17］Wang LW，Li LB，Li ZS，et al.Self-expandable metal stents and transstent light delivery:Are metal stents and photodynamic therapy compatible［J］？Lasers Surg Med，2008，40（9）:651-659.

［18］Shim CS，Cheon YK，Cha SW，et al.Prospective study of the effectiveness of percutaneous transhepatic photodynamic therapy for advanced bile duct cancer and the role of intraductal ultrasonography in response assessment［J］.Endoscopy，2005，37（5）:425-433.

［19］Cheon YK，Lee TY，Lee SM，et al.Longterm outcome of photodynamic therapy compared with biliary stenting alone in patients with advanced hilarcholangiocarcinoma［J］.HPB（Oxford），2012，14（3）:185-193.

［20］Wiedmann M，Caca K，FriederBerr MD，et al.Neoadjuvant photodynamic therapy as a new approach to treating hilarcholangiocarcinoma［J］.Cancer，2003，97（11）:2783-2790.

［21］Shimizu S，Nakazawa T，Hayashi K，et al.Photodynamic therapy using talaporfin sodium for the recurrence of cholangiocarcinoma after surgical resection［J］.Internal Medicine，2015，54（18）:2321-2326.

［22］Witzigmann H，Berr F，Ringel U，et al.Surgical and palliative management and outcome in 184 patients with hilar cholangiocarcinoma: palliative photodynamic therapy plus stenting is comparable to R1/ R2 resection［J］.Ann Surg，2006，244（2）:230-239.

［23］Mi JH，Cheon YK，Lee EJ，et al.Long-term outcome of photodynamic therapy with systemic chemotherapy compared to photodynamic therapy alone in patients with advanced hilar cholangiocarcinoma ［J］.Gut Liver，2014，8（3）:318-323.

［24］Park DH，Sang SL，Kim HJ，et al.Randomised phaseⅡtrial of photodynamic therapy plus oral fluoropyrimidine，S-1，versus photodynamic therapy alone for unresectable hilar cholangiocarcinoma［J］. Eur J Cancer，2014，50（7）:1259-1268.

［25］Petersen BT，Chuttani R，Croffie J，et al.Photodynamic therapy for gastrointestinal disease［J］.Gastrointest Endosc，2006，63（7）:927-932.

［26］Prasad GA，Wang KK，Baron TH，et al.Factors associated with increased survival after photodynamic therapy for cholangiocarcinoma［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5（5）:743-748.

（2016-05-04收稿）

（2016-08-07修回）

（编辑：武斌校对：郑莉）

李志原专业方向为普通外科临床研究。

E-mail：1102526725@qq.com

Current status of photodynamic therapy for unresectable hilar cholangiocarcinoma

Zhiyuan LI，Xiaoqi LI，Peiyuan CUI

Correspondence to:Peiyuan CUI；E-mail:cpy666@126.com

Department of Hepatobiliary Surgery，the First Affiliated Hospital，Bengbu Medical College，Bengbu 233000，China

Hilar cholangiocarcinoma is a rare biliary malignant tumor derived from the biliary epithelial cell.The primary current treatments for hilar cholangiocarcinoma include surgery and chemotherapy，as well as radiation and photodynamic therapies（PDT）.A complete resection with negative margins is the only treatment with the potential for cure and the only way to maximize survival.However，over half of the patients in the advanced stage of hilar cholangiocarcinoma lost the chance for surgery.Radiotherapy and chemotherapy can prolong patient survival；however，these lack reliable data.Most patients who cannot be treated surgically undergo biliary stenting to relieve the biliary obstruction.The PDT is a new method to treat various malignant tumors.Several clinical studies have shown its local tumor ablation capability.Thus，PDT has broad application prospects in the treatment of unresectable hilar cholangiocarcinoma.

hilar cholangiocarcinoma，photodynamic therapy，photosensitizer，endoprostheses，survival

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.16.517

蚌埠医学院第一附属医院肝胆外科（安徽省蚌埠市233000）

崔培元cpy666@126.com