原发性肝细胞癌伴门静脉癌栓患者接受立体定向放射治疗的疗效观察

薛 慧，刘 虎，韩 萍，张爱民，李文刚，刘丽英，段学章

原发性肝细胞癌伴门静脉癌栓患者接受立体定向放射治疗的疗效观察

薛 慧，刘 虎，韩 萍，张爱民，李文刚，刘丽英，段学章

目的 评价原发性肝细胞癌伴门静脉癌栓患者接受立体定向放射治疗（射波刀）的疗效。方法 收集我院2011年1月—2015年5月原发性肝细胞癌伴门静脉癌栓患者59例，均接受射波刀治疗。门静脉癌栓的大体肿瘤体积为24.6～1265.0 cm3，中位数399.0 cm3，单次分割剂量5～13 Gy/次（中位数10 Gy），照射次数4～8次（中位数6次），肿瘤剂量35～56 Gy（中位数49 Gy），每d或隔1～2 d照射1次。采用寿命表法进行生存分析，Cox回归模型分析生存相关的影响因素。结果 59例肝癌伴门静脉癌栓患者接受射波刀治疗，中位无疾病进展生存期为5.19个月，中位总生存期为11.84个月，疾病控制率为62.71%（37/59），治疗后1年、2年、3年的累积生存率分别为49.15%（29/59）、20.34%（12/59）、11.86%（7/59）。Cox回归分析显示：术前AFP水平、性别、年龄、病灶大小、肿瘤数目、肝功能Child-Pugh分级、腹水、癌栓类型及总剂量大小对患者生存期无明显影响。结论 射波刀是肝癌伴门静脉癌栓患者较理想的治疗方法，可显著延长患者生存期。

原发性肝癌；门脉癌栓；立体定向放射治疗；射波刀

原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）伴门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）是临床上无法手术切除肿瘤的常见原因，治疗方法有限，预后欠佳，因此肝动脉化疗栓塞术（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）成为多数临床医生的选择，但如果门静脉（门脉）主干完全阻塞，侧枝循环未形成，则是TACE的禁忌证。近年来不断有学者尝试对HCC合并PVTT的患者行精确外放疗（如调强放疗或者断层放疗）取得了一定的效果。立体定向放射治疗（射波刀）作为一种精确外放射治疗技术而备受学者及临床工作者的关注。为进一步了解射波刀对合并PVTT的HCC的作用，本文回顾性分析59例合并有PVTT的HCC患者接受射波刀的疗效，并对其预后因素进行初步探讨。

1 对象与方法

1.1 对象 研究对象为2011年1月—2015年5月期间我院接受G4射波刀治疗的HCC伴PVTT患者，临床诊断标准以肝脏 B超、 CT扫描和血AFP水平作为依据，所有患者均符合HCC临床诊断标准［1］，初治及复发者均可，所有患者体力状态均可，Karnofsky评分均≥60分，且预计生存期大于3个月。排除标准：妊娠及哺乳期妇女；肝功能Child-Pugh分级C级；巴塞罗那（Barcelona clinic liver cancer， BCLC）分期D期；急性感染或慢性感染急性期；精神异常不能配合者。

1.2 方法 入院后完善相关检查检验，包括查体、血常规、心肝肾功能、凝血功能、心电图及B超等，无金标及放射治疗禁忌证前提下，先行CT引导下金标植入术，术中应用2%利多卡因局部浸润麻醉，CT引导下在无菌环境中进行穿刺操作，术后卧床6～12 h，给予止血药物治疗，同时密切监测生命体征变化。术后5～7 d后CT定位，定位前采用真空垫固定，制作放疗体位固定装置，然后选用64排CT扫描采图。CT扫描图像输送到治疗计划系统，由医师和物理师共同勾画靶区和危及器官。结合CT、MRI或PET-CT等影像学资料，勾画大体肿瘤体积（gross tumor volume， GTV），由于癌栓和原发灶相隔较近，因此将癌栓和原发灶一起勾画。由于治疗目的多为姑息性，对于肿瘤直径＜5 cm者，GTV外扩1.5～2.0 cm；肿瘤直径5～10 cm者，GTV外扩0.5～1.5 cm；肿瘤直径＞10 cm者，GTV外扩0.1～0.5 cm。治疗计划设计时，以100%等剂量线覆盖计划靶区（planning target volume， PTV），并以此为靶区处方剂量。治疗计划完成后开始实施。所有患者均应用美国Accuray公司生产的G4射波刀立体定向放射治疗平台系统进行放射治疗，放疗中采用金标追踪及呼吸追踪技术。放疗期间尽可能避开周围重要器官（如正常肝组织、十二指肠、胰腺、肾脏、胃和脊髓等），使得其受量不超过耐受剂量。PVTT的GTV为24.6～1265.0 cm3，中位数399.0 cm3，分割剂量5～13 Gy/次（中位数10 Gy），照射次数4～8次（中位数6次），肿瘤剂量35～56 Gy（中位数49 Gy），每d或隔1～2 d照射1次。治疗前和治疗中均配合护肝治疗，放疗期间检测血常规及肝肾功能情况，一旦发生严重不良反应，立即终止治疗。治疗后亦不定期的进行护肝治疗，主要使用保肝及恢复肝功能的药物。

1.3 观察指标及疗效评估 所有患者射波刀治疗后1～3个月复查肝脏增强CT或MRI，疗效评价按照RECIST 1.1实体瘤的疗效判定标准进行，分为完全缓解（complete remission， CR）、部分缓解（partial remission， PR）、进展（progressive disease， PD）及稳定（stable disease， SD），疾病控制率为CR率+PR率+SD率；其中肝内肿瘤病灶为可测量病灶，PVTT为不可测量病灶。具体疗效评价标准如下：①CR为肝内病灶及PVTT均消失，肿瘤标记物恢复正常；②PR为肝内病灶缩小超过25%，同时影像学检查提示PVTT活性降低且肉眼观PVTT明显缩小；③SD为肝内病灶缩小不超过25%或增大不超过20%，同时影像学检查见PVTT无明显缩小或明显进展；④PD为出现新发病灶或肝内病灶增大大于20%，同时影像学检查提示PVTT明显进展。在疗效评价同时，应检测AFP水平，与放疗前进行比较。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。2组间率的比较采用χ2检验，用寿命法进行生存分析，同时绘制其生存曲线。用Cox回归模型分析患者生存期相关影响因素。 P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般情况 全组男56例，女3例，中位年龄50岁（37～68岁），中位肿瘤大小8.6 cm （2.6～15.4 cm）。全组病例随访至死亡或2016-05-01（随访时间为4个月～57个月，中位随访时间为15.8个月）。患者均顺利完成射波刀放射治疗，其中21例肝脏病变为多发病灶，38例为单发病灶；门脉主干癌栓者28例，门脉左支或右支（即一级分级）癌栓者27例，二级分支及以上者4例；有腹水者17例，无腹水者42例。见表1。

表1 患者一般临床资料Table1 General clinical data of patients

2.2 近期疗效 从射波刀治疗之日起计算生存时间，随访率为100%。治疗后1～3个月进行疗效评价。59例患者中CR 4例，PR 13例，SD 20例，PD 22例，疾病控制率为62.71%。现以个案说明治疗前后瘤体变化。患者甲于2013年2月肝脏MRI提示为肝右叶上段病灶伴PVTT（图1），射波刀治疗后多次MRI检查提示无活性残留，门脉右支癌栓消失（图2），疗效评价为CR。

图1 患者甲射波刀治疗前肝脏MRI图

图2 患者甲射波刀术后数次复查腹部MRI图Figure 2 Abdomen MRI after cyberknife therapy of patient A

2.3 生存与预后影响因素分析 至随访结束，共死亡52例。用寿命表法进行生存分析，中位无疾病进展生存期为5.19个月，中位生存期为11.84个月，1年、2年、3年累积生存率分别为49.15%（29/59）、20.34%（12/59）、11.86%（7/59）。见图3。

图3 患者的生存曲线Figure 3 survival curves of the patients

采用Cox回归模型分析自变量肿瘤大小、数目、腹水情况、癌栓类型、肝功能Child-Pugh分级、术前AFP水平等因素对患者总生存期的影响。（自变量赋值方法，病灶直径≤5 cm为1，＞5 cm为2；肝功能Child-Pugh 分级A级为1，B级为2；术前AFP≤20μg/ml为1，＞20μg/ml为2；乙型肝炎为1，丙型肝炎为2；肿瘤单发为1，多发为2；有腹水为1，无腹水为2；门脉主干癌栓为1，一级分支癌栓为2，二级及以上分支为3；总剂量大小＜50 Gy为1，≥50 Gy为2）。Cox回归分析显示：术前AFP水平、病灶大小、肿瘤数目、肝功能Child-Pugh分级、腹水、癌栓类型、照射总剂量大小及肝炎类型均与患者生存期无明显相关性（见表2）。

3 讨 论

PVTT作为HCC的常见并发症，发生率高，且由于癌栓极易导致肝内播散和门脉高压，患者预后很差，如未治疗，中位生存时间不足3个月［2］，且大多数无法手术治疗，以非手术治疗为主。TACE对肝内原发灶虽有一定效果，但对PVTT的效果不理想，且对于门脉主干癌栓或没有形成侧枝循环患者，TACE是禁忌证。目前，对于PVTT患者，BCLC指南明确推荐索拉非尼，但索拉非尼的效果也有限［3-4］，亟待更有效的治疗方法。

表2 Cox回归分析结果Table2 Lifetime related multi-factor analysis of theses patients

近年来，国内外学者已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除的HCC的临床实践和研究。我国学者Zeng等［5］报道121例癌栓患者接受放射治疗，1年生存率34.4%，中位生存期8.9个月，而同期非放射治疗对照组1年生存率11.4%，中位生存期4个月。朱小东等［6］分析了HCC伴PVTT的大分割三维适形放疗效果，中位生存期为8.4个月，2者结果基本一致。目前国内研究认为，放射治疗联合TACE治疗HCC伴PVTT的疗效与手术治疗相当［7］。我国原发性肝癌诊疗指南（2011版）［1］明确指出，对于伴有门脉主要分支癌栓（门脉主干和1/2级分支），如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，建议进行放疗。2013年，Xi 等［8］的研究结果进一步证实了放射治疗给PVTT患者带来了生存获益。除此之外，国外学者也不断尝试将放射治疗用于PVTT患者［9-13］。国外学者Lee等［9］及Tanaka 等［10］均对PVTT患者接受放射治疗的效果进行了报道，疾病控制率达73.9%［9］，对放疗有反应的患者中位生存期达到13.7个月［10］，研究结果进一步证实了放射治疗在HCC 伴PVTT患者中的疗效。

射波刀作为一种图像引导下的放射治疗，对病灶周围肝组织保护优于传统放射治疗，且血管对射线的耐受剂量大，为射波刀治疗肝癌伴PVTT提供了理论基础。射波刀多采用大分割（又称低分割或少分次）的剂量分割方式，较少的照射次数大大地减少了患者的住院和治疗时间，这符合绝大多数患者的要求，且可部分缓解住院床位紧张的问题，更符合中国国情。本研究中患者中位生存期为11.84个月，与韩国学者Yu 等［11］报道的中位生存期11.60个月基本一致，这可能与大部分患者积极处理肝内原发灶有关。

基于放射治疗在HCC伴PVTT患者中显示出的显著疗效，2014年Nakazawa等［14］公布了一项索拉非尼对比放射治疗用于HCC伴门脉主干癌栓的研究结果，97例患者入组了该研究，40例接受了索拉非尼治疗，57例接受了放射治疗，经过倾向性评分分析，放疗组与索拉非尼组的中位生存期分别为10.9个月和4.9个月，2者的生存期差异具有统计学意义（P＜0.025）。因此，我们认为放射治疗对于门脉主干癌栓患者是更好的选择，这与Wang 等［15］的观点相同。不仅如此，索拉非尼的治疗费用对于多数患者来说是昂贵的，而放射治疗的费用则低于索拉非尼，更容易被接受。且同年，我国学者报道了索拉非尼联合TACE治疗HCC伴PVTT的疗效情况，一级门脉分支癌栓（即门脉癌栓Ⅱ型）患者的中位生存期为13个月，二级及以上门脉分支癌栓（即PVTTⅠ型）患者的中位生存期可达到15个月，但门脉主干癌栓患者无明显获益，且部分患者出现了肝功能损害［16］。而在本研究中，患者的中位生存期达到了11.8个月，且PVTT类型对放疗的生存期无明显影响。既往张金龙等［17］对射波刀治疗前后患者的肝功能进行评价，认为射波刀治疗肝癌安全、可靠。因此，笔者认为射波刀较索拉非尼的“性价比”更高。

关于射波刀对PVTT的疗效，目前的报道较少，且如何根据患者肝功能状态、肝硬化程度、受照肝体积及残肝体积等因素估算最高耐受量，如何在获取最大的临床获益的同时将毒副反应控制在可耐受范围，又有哪些因素影响射波刀的疗效，是否存在疗效预测因子，这些问题尚待进一步深入研究。通常认为肿瘤大小、肝功能Child-Pugh分级、治疗手段、病理类型、分化程度及肿瘤分期等对肝癌的预后有着重要的影响。但本研究中多因素分析结果表明肿瘤直径、数目、腹水、癌栓类型、肝功能Child-Pugh分级等因素均对患者的预后无明显影响，其原因可能为病例均属晚期、生存期不长及病例数较少。此外，本研究中病例均为非手术治疗患者，诊断均根据相关标准作出临床诊断，而无病理组织学资料可供分析，无法了解放射治疗对不同病理类型的作用，这在以后研究中应予以重视。

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（2016-05-12收稿 2016-07-18修回）

（责任编委 王永怡 本文编辑 卢福昱）

Efficacy of stereotactic radiotherapy for patients with primary hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombosis

XUE Hui， LIU Hu， HAN ping， ZHANG Ai-min， LI Wen-gang， LIU Li-ying， DUAN Xue-zhang*Center for Radiation Oncology， 302 Military Hospital of China， Beijing 100039， China *Corresponding author， E-mail: duanxuezhang2006@163.com

Objective To explore the efficacy of stereotactic radiotherapy （cyberknife therapy）for patients with primary hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombosis. Methods Fifty-nine cases of patients， who were hospitalized from January 2011 to May 2015， with primary hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombosis were enrolled into this study， and all patients were treated with cyberknife therapy. The gross tumor volume （GTV） of patients ranged from 24.6 cm3to 1265.0 cm3， the median was 399.02 cm3， the fractionated dose ranged from 5 Gy to 13 Gy（ the median was 10Gy）， the tumor treatment dose f ranged from 35 Gy to 56 Gy（the median was 49 Gy ）， divided into 4-8 fractions （the median was 6）. All patients received cyberknife therapy every day or every other day. The survival data were analyzed by life table method， and the influencing factors were analyzed by Cox regression model. Results Fifty-nine patients all received cyberknife therapy， the median progression free survival for these patients was 5.19 months，the median overall survival was 11.84 months. In the local control rate of these patients， disease control rate is 62.71% （37/59）. The overall survival rates at year 1， 2 and 3 after treatment were 49.15% （29/59）， 20.34% （12/59） and 11.86% （7/59）. Cox multiple factor analysis showed that AFP before radiotherapy， sex， age， tumor size， tumor number， liver function， ascites， thrombosis type and dosage were not related to the patients' survival. Conclusions As for patients with primary hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombosis， cyberknife therapy is an ideal treatment which can markedly prolong the overall survival.

primary hepatocellular carcinoma； portal vein tumor thrombosis； stereotactic radiotherapy； cyberknife

［中国图书资料分类号］ R735.7 A

1007-8134（2016）04-0228-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.04.008

100039 北京，解放军第三〇二医院肿瘤放射治疗中心（薛慧、韩萍、张爱民、李文刚、刘丽英、段学章），肝胆外科一中心（刘虎）

段学章，E-mail: duanxuezhang2006@163.com