辛伐他汀的合成研究新进展

范颍磊，于游洋，曹云峰，张永生

(天方药业有限公司，河南 驻马店 463000)

辛伐他汀的合成研究新进展

范颍磊，于游洋，曹云峰，张永生

(天方药业有限公司，河南 驻马店 463000)

介绍了辛伐他汀的几种合成路线，即属于化学合成法的侧链合成法和甲基化法及新开发出的生物合成法，分析了每种合成方法的优缺点，并指出生物合成法具有明显优势，反应路线短，使用溶剂较少，反应条件温和，产品质量较好，经济效益较好。

辛伐他汀；合成工艺；研究进展

辛伐他汀(Simvastatine)是目前国内外最畅销的降脂药之一[1]，由美国Merck公司开发，商品名Zocor，其药理作用是作为竞争性抑制剂抑制肝脏细胞内羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA reductase)活力，限制 HMG-CoA 向甲基二羟戊酸的转化，从而减少内源总胆固醇的生物合成总量。除了在降低胆固醇方面良好的效果外，还能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发。近年来研究表明，他汀类药物作为降脂药物治疗时能起到以下非降脂方面的作用：促进新骨生成，用于辅助治疗骨质疏松症；对顽固性的类风湿关节炎有抗炎作用；有降低脂蛋白的作用；抗病毒作用；有一定的降压作用；抗肿瘤作用；对肿瘤细胞有直接抑制作用；免疫抑制作用能够降低器官移植后排异反应的发生率[2]。

辛伐他汀化学名为2,2-二甲基丁酸-8-{(4R,6R)-6-(2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2, 6,7,8,8-α-六氢-8羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基)}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2酮酯。洛伐他汀和辛伐他汀结构式、分子式和分子量为:

1 化学合成路线

辛伐他汀是由洛伐他汀(源于微生物的产品)经半合成而来，从结构看，两者仅相差一个甲基，将洛伐他汀的α位氢原子替换为甲基即生成辛伐他汀，文献报道[3-6]引入甲基的方法有两种，一是用2,2二甲基丁酸替代2-甲基丁酸的酯交换法，又称侧链合成法，另一种是碳负离子形成后的甲基亲电取代法，即甲基化法。

1.1 侧链合成法[3-4]

辛伐他汀在氢氧化锂、水条件下回流，生成完全皂化去侧脸的洛伐他汀中间体，该中间体与叔丁基二甲基硅烷氯进行选择性反应生成保护物，然后与2，2二甲基丁酰氯重新酰化反应生成带有硅烷保护基团的辛伐他汀，在酸性环境下脱除保护即得到辛伐他汀，其主要路线见图1。

此法由于2-甲基丁酯空间位阻较大，酯水解需要高温、强碱和长时间反应(约50h)，而且在此条条件下，去酰基反应仍不彻底，同时六元内酯环容易开环，导致产品收率不高(约40%)且影响产品质量,但通过工艺改进也能使质量有所提高。

图1 辛伐他汀侧链合成路线

Fig.1 synthesis routes of simvastatin side chain

1.2 甲基化法[5-6]

以洛伐他汀为原料，经正丁胺开环得到洛伐他汀酰胺化物，再与叔丁基二甲基氯硅烷反应进行羟基保护，接着在有机锂作用下形成碳负离子后进行甲烷基化反应，然后在酸性条件下脱除羟基保护，经酰胺水解，成铵盐后再经环合制得辛伐他汀，其主要合成路线见图2。

图2 辛伐他汀甲基化法合成路线

Fig.2 synthesis route of simvastatin methylation method

此法反应路线较长，使用有机溶剂也较多，需要多种昂贵的或危险的化学试剂，且反应条件苛刻，关键反应需在低温下进行，技术难度相对较高，但此路线专一性较好，反应收率也较高，质量较为稳定，在化学合成领域，是目前国内制药企业采用较多的工艺路线。

2 辛伐他汀的生物合成[7]

随着环保和劳动保护的压力的增大及现代生物学的发展，人们已经将更多的注意力转向辛伐他汀的生物合成，通过诱导E.colil工程菌种合成酰基转移酶LovD，催化a-二甲基丁硫酯底物(比如 DMB-S -MMP)及洛伐他汀中间体莫那可林J进行转酰基作用, 从而经一步生物合成得到辛伐他汀(盐形式)[8]，其合成路线如图3。

图3 辛伐他汀的生物合成路线

Fig.3 synthesis route of simvastatin biosynthesis method

酰基转移酶是辛伐他汀生物合成途径中的一个关键酶，该酶对于酰基载体，酰基底物和受体具有较广泛的底物一致性，可以催化酰基从a-二甲基丁硫酯底物向莫那可林的转移，从而得到辛伐他汀中间体，进一步合成辛伐他汀。

莫那克林J也是该合成途径中的关键原料，可以通过中断洛伐他汀生物合成途径或由洛伐他汀水解得到，在洛伐他汀生物合成过程中，只要将酰基转移酶 LovD 基因编码的酰基转移酶或 LovF 基因编码的二酮合成酶中断后，就可以积累莫那可林J[9]。另外，莫那可林J可以通过洛伐他汀的水解得到，使用洛伐他汀为起始物料，甲醇和水作溶剂，加入氢氧化钾回流反应，通过条件控制，也可以得到质量较好且收率较高的产品(纯度98.5%以上，收率95%以上)[10]。

生物法合成辛伐他汀，反应步骤少，反应条件温和，关键反应在常温下进行，使用溶剂较少，减少了环境污染，且产品质量较好，目前，已有国内企业开发出一条化学-酶法合成辛伐他汀的新工艺，即通过水解洛伐他汀得到莫那可林J，利用LovD酯酶催化二甲基丁酸酯和莫那克林J的酯化反应生成辛伐他汀，获得了较好的经济效益和环境效益[11]。

3 辛伐他汀合成工艺路线分析

目前，国内企业主要采用甲基化法生产辛伐他汀，此路线专一性较好，反应收率也较高，质量较为稳定，但需使用需要多种昂贵的或危险的化学试剂，且反应条件苛刻，技术难度相对较高，使用有机溶剂也较多，对环境影响较大，部分企业开发出的化学-酶法合成辛伐他汀的新工艺，即通过水解洛伐他汀得到莫那可林J，利用LovD酯酶催化二甲基丁酸酯和莫那克林J的酯化反应生成辛伐他汀，反应路线较短，使用有机溶剂较少，且反应条件温和，酶反应在常温下进行，所需能源较少，环境效益较好，且所得产品质量高，杂质少，合成收率也较高，具有较强的竞争力。

[1] 应黄慧，杜东征，詹 毅,等. 降血酯药物的研究开发现状与前景[J].医药导报, 2005,24(6):503-504.

[2] 包如胜.辛伐他汀的合成研究[D].杭州：浙江大学,2005.

[3] Chung I1 Hong,Jung Woo Kim,Hee Jong Shin，et al.Process for preparing simvastatin:US,6833461B2[P].2004-11-21.

[4] 张建宏.辛伐他汀的合成研究[D].北京：北京化工大学，2007.

[5] 张永塘,彭永延，段丽辉.辛伐他汀的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志，2010,20(3):195-197.

[6] 蒋军荣,金红日.辛伐他汀合成进展[J].浙江化工,2006,37(2)：20-22.

[7] 葛祥斌,杨俊发,王玉红,等.一种由洛伐他汀发酵液合成辛伐他汀的制备:CN,103773822 B[P].2016-3-23.

[8] 朱丽平,任宇红,孙常磊,等.生物法合成辛伐他汀[J].生物加工过程,2011,9(5):11-16.

[9] 杨仲毅，甘春晖.辛伐他汀的生物合成[J].生物工程学报,2008,24(3):349-354.

[10] Jaeheon Lee,Taehee Ha,Chulhyun Park,et al.Process for the preparation of simvastatin:US,7528265B2[P].2009-5-5.

[11] 葛祥斌,李贤坤,杨俊发,等.酶法合成辛伐他汀的制备方法: CN,103725726B[P].2016-1-13.

(本文文献格式：范颍磊，于游洋，曹云峰，等.辛伐他汀的合成研究新进展[J].山东化工，2016，45(14)：45-47.)

New Progress of Synthesis of Simvastatin

FanYinglei，YuYouyang,CaoYunfeng,ZhangYongsheng

(Topfond Pharmaceutical Co. ,Ltd. , Zhumadian 463000,China)

Several synthetic routes of simvastatin are introducted, side-chain synthesis and methylation method,which belongs to chemical synthesis , and biosynthesis method in new research, analysis the advantages and disadvantages of each synthetic method, and pointed out biosynthesis method has obvious advantages，because it has short reaction route , uses less solvents, with mild reaction conditions and good product , also have good economic benefits.

simvastatin; synthesis process; research Progress

2016-05-10

范颍磊(1984—)，河南漯河人，学士学位，主要从事原料药化学合成研究工作。

TQ463+.5

A

1008-021X(2016)14-0045-03