依替巴肽冠状动脉内给药治疗ST段抬高型心肌梗死的疗效评价

商卓　庄文文　郑晓群　邓根群　隋春兴　姜阳

116033 大连市中心医院心内四科



·临床研究·

依替巴肽冠状动脉内给药治疗ST段抬高型心肌梗死的疗效评价

商卓庄文文郑晓群邓根群隋春兴姜阳

116033 大连市中心医院心内四科

目的比较直接经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)时冠状动脉内或外周静脉内给予依替巴肽的临床疗效和安全性。方法计算机生成随机数后将52例STEMI患者分为两组：冠状动脉负荷组(冠状动脉组，n=26)和静脉治疗组(静脉组，n=26)。记录并分析患者术后TIMI血流分级(TFG)及修正的TIMI血流帧数(cTFC)，术后90 min心电图ST段回落(STR)，术后心脏功能参数，住院期间发生的任何出血事件及术后30 d主要不良心脏事件(MACE)。结果两组间TFG(χ2=2.44，P=0.313)、MACE(3.8%比0，χ2=0.00，P=1.000)、左心室射血分数(58.54%±4.56% 比 56.62%±6.69%，t=1.211，P=0.232)、左心室舒张末期内径[(49.96±4.85)mm比 (51.42±6.35)mm，t=0.962，P=0.351]及室壁运动异常(80.77% 比 73.08%，χ2=0.435，P=0.510)比较差异均无统计学意义。冠状动脉组完全STR回落比例显著高于静脉组(88.46% 比 61.54%，χ2=5.24，P=0.025)。冠状动脉组cTFC帧数也明显少于静脉组(16.44±4.61 比 18.30±5.61，t=2.30，P=0.028)。两者间出血事件差异无统计学意义(3.85% 比 11.54%，χ2=1.063，P=0.303)。结论对于急性STEMI行直接PCI术的患者，仅冠状动脉内负荷依替巴肽治疗方案可以改善术后心肌再灌注水平，是临床实践中可供选择的治疗方法。

依替巴肽；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；心肌梗死

在直接经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)中，急性ST段抬高型心肌梗死患者(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)冠状动脉远端血栓或动脉粥样硬化样物质栓塞，损伤冠状动脉微循环，影响心肌再灌注水平，进而增加患者死亡率。因此，在直接PCI术中对存在明显血栓负荷的患者，应用依替巴肽等血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(glycoprotein inhibitor，GPI)辅助治疗，可改善心肌再灌注水平[1]。但同时，这也增加了致命性及非致命性出血事件的发生。为了控制出血事件的发生，人们对GPI的临床应用进行了有益探索。在BRIEF-PCI研究[2]中，PCI术后缩短持续应用依替巴肽时程对于预防缺血事件发生并无影响，同时明显减少严重出血事件发生。而冠状动脉内负荷依替巴肽，可成倍地增加局部药物浓度，减少药物使用剂量，降低出血事件发生[4]。又由于依替巴肽在我国临床应用时间较短，可借鉴的治疗方案较少，究竟哪种治疗方案能产生更大的临床获益，更适合我国人群仍无定论。综上，我们采用随机对照试验设计，评价仅冠状动脉内负荷依替巴肽治疗方案对行直接PCI的急性STEMI患者的临床疗效，以期达到改善心脏再灌注水平，减少出血事件的临床效应，为进一步的临床研究提供依据。

1　对象和方法

1.1研究对象

2014年3月至2015年3月，共52例大连市中心医院心内四科收治的急性STEMI患者纳入本研究。入选标准：临床诊断为急性STEMI，行直接PCI术。排除标准：血小板减少症；严重肾功能不全(肾小球滤过率GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)；心原性休克；既往心肌梗死病史；既往PCI术或冠状动脉旁路移植术史。本研究执行赫尔辛基宣言，由大连市中心医院伦理委员会批准，所有患者入组试验前签署知情同意书。

1.2研究方法

所有患者直接PCI术前于急诊口服阿司匹林和氯吡格雷各300 mg，给予肝素70 IU/kg抗凝，计算机生成随机数后将52例患者分为冠状动脉负荷组(冠状动脉组，26例)和静脉治疗组(静脉组，26例)。冠状动脉组在导丝到达梗死相关血管远端后，经指引导管向梗死相关血管内注射负荷量依替巴肽180 μg/kg(商品名泽悦，批号：140106，江苏豪森药业股份有限公司)两次，每次间隔10 min。静脉组间隔10 min静脉内注射依替巴肽180 μg/kg两次，后以2 μg· kg-1· min-1持续静脉泵入依替巴肽18～24 h(如患者肌酐清除率<50 ml/min，持续静脉泵注依替巴肽剂量为1 μg· kg-1· min-1)。

所有患者经桡动脉入路行直接PCI术。术中是否应用血栓抽吸导管由术者决定。所有患者未应用主动脉球囊反搏辅助治疗。术后患者每天应用氯吡格雷75 mg和阿司匹林100 mg至少维持1年。其他药物使用情况包括β受体阻滞剂、他汀类药物等，由其主治医师根据患者情况处方应用。

所有患者均在术后通过二维超声心动图检查完成心脏功能评价。通过介入导管室图像采集及存储系统，采用盲法，由专业技师独立完成入选患者冠状动脉造影术前及术后TIMI血流分级(TFG)及修正的TIMI血流帧数(cTFC)的评价工作。通过分析术前及术后90 min心电图，评价ST段回落(ST-segment resolution，STR)情况。两份心电图中梗死相关区域ST段回落幅度>70%，定义为完全ST段回落(CR)；70%>ST段回落幅度>30%，定义为部分ST段回落(PR)；ST段回落幅度< 30%，定义为无ST段回落(NR)。

记录并分析术后30 d主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE)，包括任何原因导致的死亡、心肌梗死、支架内血栓、紧急冠状动脉血运重建术。记录并分析住院期间发生的任何出血事件。出血事件分级参照出血学术研究联合会(BARC)标准。

1.3统计学方法

2　结果

2.1两组间基线资料情况

表1显示了两组基线特征。两组间基线情况包括年龄、性别、既往史、术后药物应用、心肌梗死部位、梗死相关动脉、发病-球囊扩张时间、血栓抽吸导管应用等比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

表1　两组基线情况比较

注：ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；TIMI：心肌梗死溶栓治疗；LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠状动脉；CK-MB：肌酸激酶同工酶；TNT：肌钙蛋白T；IQR：四分位差

2.2术后即刻心肌再灌注水平

两组术后心肌再灌注指标见表2。两组间多数患者达到了术后即刻TIMI血流3级水平(84.6%比73.1%，χ2=1.048，P=0.308)，两组间TFG比较差异无统计学意义(χ2=2.44，P=0.313)。但术后90 min冠状动脉组CR显著高于静脉组(88.5% 比 61.5%，χ2=5.24，P=0.025)。同时，冠状动脉组cTFC帧数也显著少于静脉组(16.4±4.6 比18.3±5.6，t=2.30，P=0.028)。

2.3术后心脏功能、出血事件及术后30 d MACE比较

术后心脏功能参数见表3，两组间比较差异无统计学意义。静脉组1例患者于直接PCI术后第22天死亡，其他患者均无MACE发生(3.8% 比 0，χ2=0.00，P=1.000)。静脉组出血事件多于冠状动脉组，但两组间比较差异无统计学意义(3.9% 比 11.5%，χ2=1.063，P=0.303)，见表4。

表2　两组术后心脏再灌注指标比较

注：TIMI：心肌梗死溶栓治疗；cTFC：校正的TIMI计帧数；STR：ST段回落；CR：完全ST段回落；PR：部分ST段回落；NR：无ST段回落

表3　PCI术后心脏功能

注：LVEF：左心室射血分数；LVEDD：左心室舒张末期内径

表4　术后出血及术后30 d MACE比较[例(%)]

注：MACE：主要不良心血管事件；BARC：出血学术研究联合会

3　讨论

本研究中，我们观察了依替巴肽在急性STEMI行直接PCI术患者中的使用效果，同时评价了依替巴肽仅冠状动脉内负荷治疗策略对此类人群术后即刻疗效与短期预后的影响。这在国内已发表的研究中尚未见报道。

我们观察到仅冠状动脉内负荷治疗策略，对直接PCI患者术后再灌注水平的改善明显优于对照组。这主要是由于通过冠状动脉内给药，可以极大地提高心外膜血管及其微循环中依替巴肽的药物浓度，局部高浓度的药物可以弥散进入局部急性血栓内，促进血栓崩解，改善微循环灌注水平。同时，局部高浓度药物也可以抑制更多的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，进而减少冠状动脉微循环中胶原的交联及微血栓的形成[3]。已发布的相关研究中，术后cTFC帧数在18.0～27.6之间[3-4]，而我们研究中平均cTFC帧数为16。这可能与研究中多数患者术中应用血栓抽吸导管，进一步减少了局部血栓负荷有关。

术后我们测量了患者的心脏功能参数，两组间比较无明显差异。在Pellicori等[5]的研究中也发现，冠状动脉内负荷GPI与静脉应用GPI对患者术后心脏功能的改善同样有效，这种有益效应多于术后6个月开始并持续至术后12个月。因此，可以认为与常规静脉应用方法比较，仅冠状动脉内负荷依替巴肽并未使急性STEMI患者直接PCI术后心脏功能恶化。

由于仅冠状动脉内负荷依替巴肽方案术后无需维持静脉泵注，大大缩短了药物与患者的接触时间。而与药物接触时间是术后出血的重要影响因素。虽然我们的研究中两组出血事件差异未达统计学意义，但冠状动脉组术后出血事件少于静脉组。可以认为仅冠状动脉内负荷依替巴肽对行直接PCI术的急性STEMI患者是安全的。

该研究仍存在以下方面的不足。首先，该研究入选样本数量有限，存在选择性偏倚的可能性。同时有限的样本数量影响结果判定的强度。因此，更多中心参与的大样本研究有助于本研究结论的进一步评价。其次，虽然cTFC和STR被认为是反映心肌再灌注水平的有效参数[6-7]，但都存在敏感性不佳问题。能更准确评价心肌损伤和心肌再灌注水平的指标如微循环抵抗指数，对于直接PCI术后即刻效果的评价及预后判断可能更加有效。

综上所述，通过本研究我们看到，无论是仅冠状动脉内治疗方案还是常规静脉治疗方案，在术后心肌再灌注水平，术后出血事件及MACE方面，都达到了令人满意的效果。但与常规静脉治疗方案比较，仅冠状动脉内负荷依替巴肽可能更加有效且更具安全性。对于急性STEMI行直接PCI术的患者，仅冠状动脉内负荷依替巴肽是一种可供临床选择的治疗方案。

利益冲突：无

[1] Windecker S，Kolh P，Alfonso F，et al.2014 ESC/EACTS Guide-lines on myocardial revascularization：The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) [J].Eur Heart J，2014，35(37)：2541-2619.DOI：10.1093/eurheartj/ehu278.

[2] Fung AY，Saw J，Starovoytov A，et al.Abbreviated infusion of eptifibatide after successful coronary intervention：the BRIEF-PCI (Brief Infusion of Eptifibatide Following Percutaneous Coronary Intervention) randomized trial [J].J Am Coll Cardiol，2009，53(10)：837-845.DOI：10.1016/j.jacc.2008.09.060.

[3] Deibele AJ，Jennings LK，Tcheng JE，et al.Intracoronary eptifib-atide bolus administration during percutaneous coronary revascularization for acute coronary syndromes with evaluation of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor occupancy and platelet function：the intracoronary eptifibatide (ICE) trial[J].Circulation，2010，121(6)：784-791.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.109.882746.

[4] Hamza MA，Galal A，Suweilam S，et al.Local Intracoronary Eptifibatide versus Mechanical Aspiration in Patients with Acute ST-Elevation Myocardial Infarction [J].Int J Vasc Med，2014：294065.DOI ：10.1155/2014/294065.

[5] Pellicori P，Torromeo C，Barillà F，et al.Intravenous versus intracoronary bolus of glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor administration during primary percutaneous coronary intervention on long-term left ventricular systolic and diastolic function[J].Cardiol J ，2013，20(3)：310-317.DOI ：10.5603/CJ.2013.0077.

[6] 王万虹，张荣林，丁浩，等.替格瑞洛在急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗中的作用[J].中国心血管杂志，2016，21(1)：22-26.DOI：10．3969/j．issn．1007-5410．2016．01．007.

Wang WH，Zhang RL，Ding H，et al.Observation of ticagrelor eficacy in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction [J].Chin J Cardiovasc Med，2016，21(1)：22-26.DOI：10．3969/j．issn．1007-5410．2016．01．007.

[7] 王云飞，李小明，华琦，等.急性心肌梗死自发再灌注预测因素及短期预后[J].中国心血管杂志，2014，19(1)：20-23.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2014.01.006.

Wang YF，Li XM，Hua Q，et al.Predictive factors and short-term prognosis of acute myocardial infarction patients with spontaneous reperfusion[J].Chin J Cardiovasc Med，2014，19(1)：20-23.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2014.01.006.

(本文编辑：谭潇)

Evaluation on the efficacy and safety of intracoronary eptifibatide only during primary percutaneous coronary intervention in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction

Shang Zhuo，Zhuang Wenwen，Zheng Xiaoqun，Deng Genqun，Sui Chunxing，Jiang Yang

Department of Cardiology，Ward Four，Dalian Municipal Center Hospital，Dalian 116033，China Corresponding author：Zheng Xiaoqun，Email：centerhosp_cariol@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of intracoronary eptifibatide only during primary percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).MethodsThe 52 STEMI patients were randomly divided into two groups according their random number created by computer ：the intracoronary group (n=26) and the intravenous group (n=26).Postoperative TIMI flow grade (TFG)，corrected TIMI flow frames (cTFC)，90 min postoperative ST segment resolution (STR)，postoperative cardiac function parameters，and any bleeding events during hospitalization and after 30 day major adverse cardiac events (MACE) were recorded and analyzed after completion of primary PCI.ResultsThere was no significant difference between the two groups with regard to the TFG (χ2=2.44，P=0.313)，MACE (3.8%vs.0，χ2=0.00，P=1.000)，left ventricular ejection fraction (58.54%±4.56%vs.56.62%±6.69%，t=1.211，P=0.232)，left ventricular end-diastolic dimension [(49.96±4.85) mmvs.(51.42±6.35) mm，t=0.962，P=0.351] and regional wall motion abnormality (80.77%vs.73.08%，χ2=0.435，P=0.510).Compared with intravenous group，the ratio of complete STR in intracoronary group was significantly higher (88.46%vs.61.54%，χ2=5.24，P=0.025) and the cTFC was shorter (16.44±4.61vs.18.30±5.61，t=2.30，P=0.028).The bleeding rate was not statistically significant between the two groups (3.85%vs.11.54%，χ2=1.063，P=0.303).ConclusionsThe intracoronary eptifibatide only strategy，which may improve microvascular perfusion demonstrated by an improved STR and cTFC，is an alternative regimen for patients with acute STEMI undergoing primary PCI.

Eptifibatide；Angioplasty，transluminal，percutaneous coronary；Myocardial infarction

郑晓群，电子信箱：centerhosp_cariol@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.04.003

2016-03-22)