雷公藤多苷片对糖尿病肾脏病变的临床疗效系统评价

梁新华， 樊　平

(1新疆医科大学第五附属医院肾病科，新疆　830011； 2陕西省中医院肾病科；*通讯作者，E-mail:fanping1215@126.com)



雷公藤多苷片对糖尿病肾脏病变的临床疗效系统评价

梁新华1， 樊平2*

(1新疆医科大学第五附属医院肾病科，新疆830011；2陕西省中医院肾病科；*通讯作者，E-mail:fanping1215@126.com)

目的系统评价雷公藤多苷片治疗糖尿病肾脏病变的临床疗效。方法计算机检索Cochrance Library，CBM,PubMed，EMBASE，CNKI、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中华内科杂志、中华肾脏病杂志，从各数据库建库至2015年12月18日开始检索，同时辅以手工和互联网检索。选择符合标准的文献，提取资料，对文献内容进行评估，最后利用RevMan5.3软件进行统计学结果分析。结果10个RCT符合文献标准，患者总数为584例。统计学结果显示：24 h尿白蛋白、血浆白蛋白值、血肌酐值经治疗前后，临床检测数值发生变化，其差异具有统计学意义。结论雷公藤多苷片治疗糖尿病肾脏病变，具有临床意义和价值，但仍需要基础研究和大样本的随机对照试验。

糖尿病肾脏病变；雷公藤多苷片；系统评价

R587.2；R285.6

A

1007-6611(2016)08-0751-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.08.017

雷公藤是一味中草药，功效较多，适应范围广，可以消肿、止痛，提高免疫力，改善血液浓度，雷公藤在中医中使用比较广泛，很多的医师都认可其功效，用其来治疗疾病。在糖尿病肾脏疾病的治疗过程中，糖皮质激素类等免疫抑制剂对肾脏的疗效一定程度上都会带来毒副作用，雷公藤多苷片的使用可以明显减轻损害程度，不影响胸腺细胞对机体的免疫功能，很少出现严重感染的状况，整体疗效优于其他免疫抑制药物，在肾脏病领域，临床应用前景广阔[1]。

糖尿病肾脏病变起病隐袭，疾病进展过程缓慢，早期肾脏病相关症状并不明显。周围环境因素的影响导致的高血糖和自身家族的遗传易感性，两者相互作用是糖尿病肾脏病变发生与发展的重要因素[2]。其中，高血糖的作用尤要引起关注，在机体血糖高的情况下，肾脏中许多细胞因子会被激活，同时影响某些特殊基因的转录水平和内皮细胞的通透性改变GBM的滤过功能，多种系统相互作用导致肾脏发生病变[3,4]。雷公藤身为中成药，具体的药理及作用未得到充分的证明，在疾病的发生发展过程中起到的具体作用未明，临床的使用中存在一定的疑虑，需要进行证据支持，本文对雷公藤的临床数据进行分析，评价治疗效果。

1　研究对象与方法

1.1选择标准

①资料类型：选择随机对照实验文献研究类型，不对文章类别进行限制。②研究对象：临床上确诊为糖尿病肾脏疾病的患者。③研究方法：试验组在常规治疗的基础上，加用雷公藤多苷片；对照组采用常规治疗的方法。④结局指标：根据24 h尿白蛋白、血浆白蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)临床指标进行疗效判断。

1.2排除标准

排除综述相关性文献和会议论文，提取文章研究的数据应包括受试者、干预措施和结局指标等信息，纳入研究的一系列特征，如病程、严重程度、临床治疗效果等，提供预先设计的方法，是否采用随机、双盲、安慰对照等，分析结果和推导结论时，应考虑方法学的严格性和科学性，明确说明治疗结果的原因。初步筛选时根据引文信息，如题目、摘要等，排除明显不符合标准的文献；进一步阅读全文，逐一分析，以确定是否符合纳入标准；对存在疑问和分歧的文章，可与作者进行联系，获得相关信息后，进行最后的评价和抉择。

1.3检索策略

计算机检索Cochrance Library, PubMed, EMBASE, CBM, CNKI，维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中华内科杂志、中华肾脏病杂志，检索时间从各数据库建库至2015年12月18日。中文检索词包括糖尿病肾脏病变、糖尿病肾病、糖尿病、雷公藤、雷公藤多苷片、随机；英文检索词包括diabetic nephropathy,diabetic kidney disease,randomised controlled trial,tripterygium,leigongteng。手工检索重要会议论文集、学位论文汇编，参考相关文章的参考文献。多次检索和数据筛查，确定纳入研究的文献。

1.4筛选文献及提取资料

①文献筛选：筛选过程需三名研究者独立进行，检索相关文献，排除重复文献，通过讨论协商排除分歧，提高文章纳入的准确性，减少文章的误排率，获得高质量的纳入数据的文献。②提取资料：三名研究员交叉核对，相互复核，将纳入文献资料使用统计学方法进行收集和记录，保证提取资料的内容完整和有效。

1.5方法学质量评价

①随机分配方法，即随机序列的产生方法；②分配隐藏的实施情况；③基于结局指标的基线情况，是否具有良好的可比性；④是否采用了盲法；⑤纳入研究结果数据的完整性，对失访情况的报道。

1.6统计分析

采用临床数据学统计学方法，随机效应模式在统计学异质性存在时使用，反之，则采用固定效应模式。文献纳入异质性大时，通过漏斗图的方法验证发表偏倚，保证对结果进行可靠的分析，对质量比较低的文献进行敏感性分析，如果影响最终分析结果，可排除质量低的文献。

2　结果

2.1文献检索结果

按照统计学研究标准，检索到相关文献743篇，使用文件管理软件(RMS)去除重复文献460篇，可根据著者姓名、研究实施地点或参与机构、干预措施和对照措施实施细节、研究对象数量和基线情况、研究时间和持续时间等标准分析判定重复发表文献，对摘要内容进行阅读后排除不符合纳入标准的文献数为45篇，进一步对全文进行分析后，最终对10个研究[5-14]进行临床统计分析，共584例患者，见图1。

2.2纳入研究的基本特征

主要内容为作者、文章发表年限、随机对照实验研究人数、结局指标等，纳入研究的基本特征见表1。

图1　文献检索流程图

表1纳入研究的基本特征

研究者年份样本数治疗组人数对照组人数随访时间对象特征干预措施结局指标池兴兰[5]20136432322年住院病人雷公藤多苷片24h尿白蛋白、ALB、Scr、BUN牛玉姣等[6]20147944352年住院病人雷公藤多苷片24h尿白蛋白、ALB、Scr、BUN刘金霞等[7]20143418162年住院病人雷公藤多苷片AST、ALB、Scr殷章红等[8]20143015152年住院病人雷公藤多苷片24h尿白蛋白、ALB、Scr苏惠娟等[9]20139250422年住院病人雷公藤多苷片CRP、ALB、Scr、BUN高世平[10]20128040403年住院病人雷公藤多苷片TG、ALB、、Scr、BUN王振华等[11]20114020203年住院病人雷公藤多苷片24h尿白蛋白、ALB、Scr纪永松等[12]20145727302年住院病人雷公藤多苷片GLU、ALB、Scr许可[13]20138040403年住院病人雷公藤多苷片24h尿白蛋白、ALB、、Scr辛小龙等[14]20112814143年住院病人雷公藤多苷片HDL、LDL、ALB、Scr、BUN

2.3纳入研究的方法学质量评价

根据Cochrance Reviewer Handbook 5.0.2随机对照试验质量评价的标准进行评价，主要从随机序列的产生、分配隐藏、盲法、数据缺失、选择性报道结果和其他可能的偏倚，这六方面进行结果的分析，整体效果看，低风险偏倚占据的百分比要高于高风险偏倚和未知偏倚，说明纳入研究的整体方法学质量高，结果见图2。

图2　方法学质量评价结果

2.4纳入研究结果

2.4.1血浆白蛋白值(ALB) 水平的变化ALB水平的变化由8个研究数据进行了统计学分析，采用随机效应模型进行分析，结果证明存在统计学差异(P=0.01，MD=3.52，95%CI[0.80,6.25]，见图3)，具有临床参考价值和一定治疗效果的意义。

图3　雷公藤多苷片治疗糖尿病肾脏疾病患者对ALB的影响

2.4.2血肌酐值(Scr)水平的变化Scr水平的变化由7个研究数据进行了统计学分析，采用随机效应模型进行分析，结果证明存在统计学差异(P=0.000 5，MD=-15.25，95%CI[-23.84,-6.66]，见图4)，具有临床参考价值和一定治疗效果的意义。

图4　雷公藤多苷片治疗糖尿病肾脏疾病患者对Scr的影响

2.4.324 h尿白蛋白24 h尿白蛋白水平的变化由6个研究数据进行了统计学分析，采用随机效应模型进行分析，结果证明存在统计学差异(P<0.000 01，MD=-0.66，95%CI[-0.89,-0.42]，见图5)，具有临床参考价值和一定治疗效果的意义。

2.4.4血尿素氮值(BUN)BUN水平的变化由5个研究数据进行了统计学分析，采用固定效应模型进行分析，结果证明统计学差异性小(P=0.77，MD=-0.05，95%CI[-0.36,0.27]，见图6)，具有临床参考价值和一定治疗效果的意义。

图5　雷公藤多苷片治疗糖尿病肾脏疾病患者对24 h尿白蛋白的影响

图6　雷公藤多苷片治疗糖尿病肾脏疾病患者对BUN的影响

3　讨论

雷公藤多苷片治疗糖尿病肾脏病变的临床效果通过统计学结果分析，治疗后血浆白蛋白和血肌酐水平的变化趋向于正常值，同时，其对24 h尿白蛋白水平的变化具有作用，虽然对血尿素氮水平的变化影响不大，但是观察患者机体和精神状态的变化，与治疗前得到了明显的改善，足以说明雷公藤多苷片对疾病的良好治疗效果。由于雷公藤是中药药材，在国外的使用相对较少，在数据的纳入方面，缺少国外的临床治疗效果数据，仅限于了国内数据的使用，导致数据的完整性方面存在一定的缺陷。

雷公藤具有治疗麻风反应、类风湿性关节炎、肺结核及其他慢性肺部疾病、中毒与解毒等作用[23]。在免疫调节作用方面，使血液中原先存在的免疫学异常都能发生不同程度的改善，同时雷公藤的生物碱能够抑制抗体的形成；在抗肿瘤作用上，能抑制过快分裂增殖的肿瘤细胞；在改善微循环时，使血管扩张，从而增加血流量，能降低血液的黏度、改善血小板的异常聚集和黏附，从而使微循环的“血瘀”现象得以改善；此外，雷公藤还具有抗炎、杀菌作用以及解热镇痛作用等。但在药用过程中，要注意雷公藤的不良反应，如胃肠道症状、生殖系统的损害和皮肤黏膜损害等方面。雷公藤多苷片可有效地降低糖尿病肾脏疾病患者尿白蛋白的排泄率，作用于多种细胞，如肾小管上皮细胞、足细胞 、血管内皮细胞等，同时抑制黏附分子和生长因子的分泌，通过多种途径多靶点应用，延缓因糖尿病的原因导致的对肾脏的损害，减轻肾小球硬化的程度[24]。

文章存在异质性，主要来源可能为以下三个方面：临床异质性、方法学异质性和统计学异质性。临床异质性主要指观察对象和治疗方面的差异，因年龄、性别、种族、信仰、生活习惯等生理学方面存在的差异；因病程长短、疾病严重程度、疾病类型等病理生理学方面的差异；因随访时间的长短、不同干预措施、不同疗程、干预措施的不同剂量等治疗方面的差异。方法学异质性主要指研究设计和实施等质量因素及结果测量的计量和度量单位造成的异质性，如不同的设计方案和不同的结果测量方法。统计学异质性指采用统计学方法探测和分析异质性的存在于否，比较各研究结果及其精确性的差异，在存在临床异质性和方法学异质性的前提下，必然会造成结果的异质性。本文血肌酐值水平的变化出现较强的异质性，对纳入研究的文献进行进一步的研究探索，主要是因为临床异质性，比如许可[13]的文章因纳入观察对象的年龄差异大，患者的发病原因和患病程度也存在一定的差距，治疗组的整体治疗效果会参差不齐，疾病以外的其他影响因素也会对最终结果产生影响，导致数据结果的异质性大。

本文纳入研究存在一定的局限性，各研究中的诊断和安全性评价标准不统一 ，因此，测量偏倚是客观存在的；部分研究缺乏远期疗效和安全性指标的报告。系统评价不仅应对现有的临床试验分析评价以指导临床，而且应对未来相关研究提出方向性的指导。针对本文纳入研究的局限性，对今后的临床研究提出以下建议：临床数据研究能详细报告随机序列产生方法和随机分配隐藏以及盲法的实施情况；对疾病的诊断和临床效果评价进行统一的标准，控制可能产生偏倚的各种情况，提高相关研究的准确性，对结论评价给予更强的证据支持；临床试验应当记录更为全面的观测结果，如疾病的长期治疗效果。同时，在以后的研究中需要注意在提高疗效的同时进一步降低毒副反应的方法，加强药物的治疗效果，尚需进行更多执行和报告均良好的高质量随机对照试验。在发表偏倚方面，纳入研究的文章，阳性结果值偏多，阴性结果值的数据相对偏少，可能存在过分强调阳性结果值的现象，误导最后的统计学结果。

综合考虑，雷公藤多苷片制作成本低，效果好，不良反应少，在肾脏疾病的使用方面具有丰富的经验。为使雷公藤多苷片更加有效安全地应用于临床治疗糖尿病肾脏病变，还需要进一步的临床研究和高质量的实验机制证明，以便于充分了解其治疗效果的长期有效性和安全性，明确雷公藤多苷片对糖尿病肾脏病变不良反应的防治方法、适应证、具体使用剂量和疗程。

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新疆维吾尔族自治区自然科学基金资助项目(2015211C169)；陕西省中医药管理局中医药科学技术研究基金资助项目(15-SCJH024)

梁新华，女，1972-05生，硕士，副主任医师，E-mail:397442434@qq.com

2016-04-22