恩替卡韦联合水飞蓟宾对乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化指标的影响研究

周 克，付荣泉，丁继光，孙庆丰，张 辉

恩替卡韦联合水飞蓟宾对乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化指标的影响研究

周 克，付荣泉，丁继光，孙庆丰，张 辉

目的 观察恩替卡韦联合水飞蓟宾胶囊对乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化的影响。方法 76例乙型肝炎肝硬化患者（均为代偿期）随机分为对照组和观察组，每组38例。在常规保肝、支持治疗基础上，对照组给予恩替卡韦0.5mg，1次/d。观察组给予恩替卡韦0.5mg，1次/d，水飞蓟宾胶囊105mg/次，3次/d。疗程均为48周。测定比较两组治疗前后肝功能指标、肝纤维化指标的变化。比较治疗前后肝组织炎症分级、血清炎症因子、纤维化分期。结果 治疗后，两组的总胆红素（TBIL）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酸-丙酮酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）均较治疗前显著下降（＜0.01），观察组TBIL、AST、ALT、ALP均显著低于对照组（＜0.01）。治疗后，两组的层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）均较治疗前显著下降（＜0.01），治疗后观察组LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C均显著低于对照组（＜0.01）。治疗后，两组的转化生长因子（TGF-）、肿瘤坏死因子-（TNF-）、白细胞介素-6（IL-6）均较治疗前显著下降（＜0.01），观察组下降更为显著（＜0.01）。治疗后两组的炎症分级及纤维化分期均较治疗前有所改善，但对照组治疗前后差异均无统计学意义（均＞0.05），观察组炎症分级及纤维化分期均较治疗前显著改善（均＜0.05），且均优于对照组（均＜0.05）。结论 恩替卡韦联合水飞蓟宾对乙型肝炎早期肝硬化的疗效优于恩替卡韦单药治疗，可有效抑制炎症损伤，改善肝纤维化程度，减轻肝脏组织损伤。

肝炎，乙型；肝纤维化；肝硬化；恩替卡韦；水飞蓟宾

乙型肝炎肝硬化的主要病理表现为弥漫性纤维化伴有假小叶形成，研究表明早期肝纤维化是可逆的，在肝纤维化形成可逆转的早期阶段给予干预将对预后产生有益影响。恩替卡韦具有较强的抗乙肝病毒作用[1]，水飞蓟宾胶囊对其在降酶、抗纤维化和改善临床症状等方面的缺陷进行弥补，本研究采用恩替卡韦联合水飞蓟宾胶囊观察其对乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化指标的影响，旨在为肝硬化科学合理的治疗提供科学依据。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择浙江省瑞安市人民医院2012年3月至2014年9月住院及门诊早期乙型肝炎肝硬化患者（均为代偿期）76例。其中男45例，女31例；年龄38～63岁，平均（47.6±13.2）岁；乙肝病史10～15年，平均（12.3±3.5）年；肝硬化病程5～9年，平均（6.5±3.1）年。所有患者均符合2010年中华医学会肝病学分会及中华医学会感染病分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准，HBsAg阳性，乙型肝炎病毒-DNA（HBVDNA）＞ 1 000 IU/mL，肝功能 childpugh分级为A级。排除其他肝炎病毒和其他因素如药物、酒精、自身免疫性肝病及代谢性肝病等引起的肝硬化患者。按照入组顺序根据完全随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组38例。其中观察组男24例，女14例；年龄38～62岁，平均（47.8±13.6）岁；乙肝病史平均（12.5±3.9）年，肝硬化病程平均（6.8±3.6）年。对照组男21例，女17例；年龄38～63岁，平均（47.4±14.1）岁；乙肝病史平均（12.1±3.7）年，肝硬化病程平均（6.2±4.1）年。两组一般资料差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 所有患者均给予常规保肝、支持治疗。对照组患者在上述治疗基础上给予恩替卡韦（商品名博路定，中美上海施贵宝制药有限公司国药H20052237，规格0.5 mg/片），0.5 mg，口服，1次/d。观察组患者在上述治疗基础上给予恩替卡韦0.5 mg，口服，1次/d，水飞蓟宾胶囊（商品名水林佳，天津天士力圣特制药有限公司国药准字H20040299，规格35 mg/粒）105 mg/次，口服，3次/d。两组治疗过程中均全程督导，疗程均为48周。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能指标 测定比较两组治疗前后血清总胆红素（TBIL）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酸-丙酮酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）水平的变化。

1.3.2 肝纤维化指标 采用放射免疫法测定比较治疗前后两组血清层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）。试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。

1.3.3 炎症因子 测定比较治疗前后两组血清转化生长因子（TGF-）、肿瘤坏死因子-（TNF-）、白细胞介素-6（IL-6）的变化。上述指标均采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。

1.3.4 肝组织学改变 治疗前后行肝B超、肝穿刺检查，以判断治疗前后肝组织学改善情况，并进行两组对比。肝组织活检：在美国产Au4型彩色多普勒机引导下，由配套活检枪使用16G活检针进行。肝组织标本采用HE染色、Masson法、网状纤维染色判断肝纤维化程度，采用Ishak评分系统进行肝组织学评估。由同一病理专科医师按肝组织病理诊断标准做出肝组织病理分级分期诊断。炎症活动度分级为G1～G4，纤维化程度分期为S0～S4。

1.3.5 不良反应 观察用药过程中两组患者的不良反应发生情况。

1.4 统计方法 采用SPSS13.0统计软件包进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示，两组间均数比较采用两独立样本 检验，同组干预前后均数比较采用配对 检验；率的比较采用2检验；等级资料比较采用秩和检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能指标变化两组治疗前血清TBIL、AST、ALT、ALP水平差异均无统计学意义（均＞0.05）。治疗后，两组TBIL、AST、ALT、ALP均较治疗前显著下降（≥9.662，均＜0.05）。治疗后，观察组TBIL、AST、ALT、ALP均显著低于对照组（均＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后肝功能指标变化

2.2 两组治疗前后肝纤维化指标 两组治疗前血清LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平差异均无统计学意义（均＞0.05）。两组治疗后LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C均较治疗前显著下降（≥8.872，均＜0.05）。观察组治疗后LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C均显著低于对照组（均＜0.05）。见表2。

2.3 炎症因子的变化 两组治疗前血清TGF-、TNF-、IL-6水平差异均无统计学意义（均＞0.05）。两组治疗后TGF-、TNF-、IL-6均较治疗前显著下降，差异均有统计学意义（≥5.174，均＜0.05）。观察组治疗后TGF-、TNF-、IL-6均显著低于对照组，差异均有统计学意义（均＜0.05）。见表3。

2.4 肝组织学改变 两组治疗前肝组织病理炎症分级及纤维化分期差异无统计学意义（=0.396、0.503，均＞0.05）。两组治疗后炎症分级及纤维化分期均较治疗前有所改善，但对照组治疗前后炎症分级及纤维化分期均无统计学意义（=1.550、1.192，均＞0.05），观察组炎症分级及纤维化分期均显著改善，差异有统计学意义（=3.299、3.992，均＜0.05），观察组与对照组比较，治疗后炎症分级及纤维化分期均较对照组改善更加明显（=2.241、3.074，均＜0.05）。见表4。

2.5 不良反应 对照组出现血小板降低1例，红细胞降低1例；观察组出现血尿素氮升高2例，血小板降低1例，所有患者均未中断治疗。对照组不良反应发生率为5.3%，观察组发生率为7.9%，两组不良反应发生率差异无统计学意义（2=0.214，＞0.05）。

3 讨论

传统认为肝硬化是肝病不可逆的终末期，然而有研究表明，早期肝纤维化是可逆的。研究表明乙型肝炎肝硬化进展的主要病理学基础是HBV所致的肝细胞炎症坏死肝纤维化。因此早期肝硬化的治疗关键是通过抑制或终止乙肝病毒的复制，抗纤维化，从而减少肝细胞损伤，延缓或者阻断疾病的进展速度[2-3]。然而单纯抗病毒治疗并不能对早期肝硬化的病理改变进行完全逆转，而在抗病毒的同时进行抗肝纤维化治疗，将更有利于病情控制。

甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗肿瘤、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用。其中水飞蓟宾是含高纯度水飞蓟宾的一种纯天然高品质药物[4]，其主要功效是降酶和保肝[5-6]。最近的动物实验研究结果显示，水飞蓟宾还有抗肝纤维化以及对细胞癌变进行预防的作用[7]。恩替卡韦在抗病毒治疗的同时不但可以让患者的血清HBVDNA迅速的降低到检测线之下，而且其耐药率非常低，所以被认为是目前用来治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的一种比较好的选择[8-9]。恩替卡韦不但可以有效地减轻肝脏炎症，延缓肝纤维化进程，改善组织学以及稳定肝功能，另外还可以对肝硬化的早期病变进行逆转。

表2 两组治疗前后肝纤维化指标 ng/ml

表3 两组治疗前后血清炎症因子的比较 g/L

表4 两组炎症活动度分级、纤维化程度分期变化 例（%）

本研究中将恩替卡韦联合水飞蓟宾用于乙型肝炎肝硬化抗肝纤维化的治疗中。结果显示，治疗后，对照组的肝功能指标、血清LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C均较治疗前明显降低（＜0.05），说明单纯恩替卡韦治疗可减轻肝细胞损伤，改善肝纤维化；但对照组治疗前后的病理炎症分级及纤维化分期无显著差异，提示单纯恩替卡韦的抗纤维化作用有限。治疗后，观察组肝功能指标、肝纤维化指标降低程度均较对照组更加明显（均＜0.05），肝组织学观察其炎症分级及纤维化分期改善亦优于对照组（＜0.05），说明恩替卡韦联合水飞蓟宾能加强肝细胞的保护作用，更好地改善肝纤维化程度，降低肝脏炎症分级及纤维化分期，两药联合具有协同增效的作用，同时进一步说明早期肝硬化是可逆的。

本文进一步观察了治疗前后患者血清炎症因子的变化，结果显示治疗后，两组的TGF-、TNF-、IL-6均较治疗前显著下降（＜0.01）。而观察组下降程度更加明显（＜0.01），提示水飞蓟宾联合恩替卡韦可更好地抑制机体的炎症因子的释放，并进一步通过抑制肝组织的炎症损伤，达到减缓肝纤维化的效果。同时血清炎症因子的变化趋势与肝脏纤维化指标的变化趋势相一致，说明早期肝纤维化的逆转为肝纤维化程度衰退与肝脏炎症的减轻同步发生的结果。

综上，恩替卡韦联合水飞蓟宾对乙型肝炎早期肝硬化的疗效优于恩替卡韦单药治疗，可有效改善肝纤维化程度，抑制炎症因子，减轻肝脏组织损伤，从而延缓疾病的进展，值得临床上进一步应用。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.06.023

R575.2

A

1671-0800(2016)06-0743-04

2015-12-10

（本文编辑：姜晓庆）

瑞安市科技创新基金项目（YY2014045）

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周克，Email：5130280@ qq.com