脂肪胰的研究进展

曾祥鹏　胡良皞　李兆申



脂肪胰的研究进展

曾祥鹏胡良皞李兆申

目前胰腺脂肪沉积现象在国内外并未引起广泛关注，不仅相关的研究较少，且临床医师对其也缺乏认识。近年有研究表明胰腺脂肪沉积与全身代谢密切相关，对胰腺的内外分泌功能也会产生重要影响。为此本文就近年来国内外关于胰腺脂肪沉积现象的最新进展做一综述。

一、脂肪胰的定义和命名

1933年Ogilive在尸检中发现死者的胰腺外分泌腺中有不同程度的脂肪增多，以肥胖者居多，故首次提出了“胰腺脂肪过多(pancreatic lipomatosis)”这个概念[1]，当时认为其主要累及外分泌腺体，但后续的研究发现在高脂环境培养后，胰岛细胞内可出现脂质沉积，因此胰腺脂肪沉积可能累积胰腺的所有实质细胞[2]。国内外对该现象研究中出现过“胰腺脂肪变性”、“非酒精性脂肪胰腺疾病”、“胰腺脂肪替代”等多个术语[3-8](表1)。与脂肪肝相对应，国内多采用“脂肪胰(fatty pancreas)”来描述“胰腺内脂肪可逆或不可逆地沉积”这一现象，包括了胰腺脂肪沉积的所有类型，其一是后天形成的胰腺脂肪沉积，多与高脂饮食、肥胖有关，临床上绝大多数患者属于此类型，其二是Shwachman-Diamond综合征等这种以脂肪胰腺堆积为主的先天性疾病可表现为胰腺腺泡细胞被广泛的脂肪组织所替代，外分泌功能受损严重。

二、脂肪胰与高脂饮食、肥胖之间的关系

高脂饮食是肥胖发生的高危因素，其引起全身脂肪堆积，从而促进脂肪在肝脏、胰腺等器官的异位沉积，导致脂肪胰的发生。Fraulob等[10]对20只C57BL/6成年小鼠分别给予予16周的高脂饮食(脂肪占60%)和普通饮食(脂肪占10%)，结果表明给予高脂饮食小鼠的胰腺重量和脂肪含量更大，且出现胰岛素抵抗，故其是研究脂肪胰和胰岛素抵抗的良好模型。Zhang等[11]的研究同样表明给予小鼠长期的高脂饮食可诱发胰腺小叶内和小叶间的脂肪聚集、炎症细胞的渗透及胰腺的纤维化，从而破坏胰腺的正常结构。Mathur等[12]研究结果表明，与瘦鼠相比肥胖小鼠的胰腺重量、胰腺脂肪均显著升高，特别是三酰甘油(TG)和游离脂肪酸(FFA)。Oben等[13]研究表明胖鼠生育、胖鼠喂养组的胰腺重量及TG含量明显高于瘦鼠生育、瘦鼠喂养组，提示后代鼠脂肪胰的发生与其母代鼠的肥胖有关。临床研究方面，Wong等[14]研究表明脂肪胰的检出率为16.1%(115/685)，中心性肥胖、血铁蛋白升高、高TG血症是其发生的独立危险因素。2014年国内一份纳入了8 097名受检者的研究中，脂肪胰的发生率为16%，高龄、肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病是脂肪胰发生的独立危险因素[15]。

表1　相关命名的定义及内容

三、脂肪胰的发病机制

脂肪胰的发病机制不明，可能与高脂饮食、慢性炎症、内质网应激、瘦素抵抗等多种因素有关，是多因素共同作用的结果。

1．慢性炎症：Lumeng等研究[16]表明，肥胖者处于全身的慢性低级别炎症状态，肥胖患者常可引起脂肪的异位沉积，促进脂肪胰的发生，故脂肪胰与机体的慢性炎症可能同样有关。有研究[17]报道肥胖小鼠的胰腺组织中IL-1β、TNF-α含量明显高于对照组。Gotoh等[18]的研究提示肥胖降低了脾源性IL-10的产生，而脾源性IL-10可能在脂肪胰的进展中起保护作用。

2．内质网应激：固醇调节元件结合蛋白1c(Sterol regulatory element-binding protein 1c, SREBP-1c)是一个重要的核转录因子，同时也是内质网应激中的一条信号通路，通过调节脂肪代谢相关酶的基因表达来调控脂肪的合成。Sanderg等[19]发现血糖明显升高会显著上调胰岛β细胞内SREBP-1c的表达，增强其活性，故胰岛细胞内的脂质沉积可能与SREBP-1c的表达改变密切相关。

3．瘦素抵抗：瘦素与其受体结合后可抑制脂肪酸的合成和酯化过程，减少脂质的沉积。有研究[20]观察瘦素受体基因缺乏的ZDF大鼠的胰岛组织，发现脂质合成酶含量增多，酯化作用也增强，出现脂质沉积的现象。

4．遗传因素：Van Carter等[21]研究结果表明，胖鼠生育、高脂喂养的C57BL6小鼠的胰腺脂肪含量和胰腺TNF-α、IL-6、α-SMA、TGF-β mRNA表达水平均显著高于瘦鼠生育、正常喂养的C57BL6小鼠，表明肥胖可影响后代Clock、Rev-erb-α、Per1、Per2、BMAL-1等基因的表达，从而增加非酒精胰腺脂肪疾病(NAFPD)的发生风险。

四、诊断方法

1．组织学检查：对于脂肪胰而言，组织学检查是其诊断的“金标准”，观察其腺泡细胞或胰岛细胞中有无脂滴，以及胰腺实质中脂肪组织的含量，但目前国内外仍无统一的量化诊断和分级标准，主要靠各研究者自行制定。有研究[21]根据显微镜下胰腺小叶间及小叶内的脂肪细胞的比例将患者分为0级(0～7%)、1级(8%～14%)、2级(15%～25%)、3级(26%～50%)、4级(51%～75%)、5级(>75%)。亦有研究[22]根据小叶间和小叶内脂肪细胞与全部组织的比例来评估胰腺浸润程度，且以10%作为临界值。由于人体组织学检查结果常难以获取，故组织学检查不是当前脂肪胰的主要诊断方法。

2．影像学检查：(1)超声内镜(EUS)：与常规腹部B超相比，EUS不仅可近距离地观察全部胰腺的回声情况，也能同时对肝脏、脾脏等邻近器官进行实时观察，应用更广泛。正常胰腺的回声与肝脏相仿或者稍强，而被脂肪浸润的胰腺回声会显著增强。目前主要有3种脂肪胰分级标准(表2)[23-25]。但胰腺高回声的临床意义目前尚未明确，单纯依靠EUS检查也难以确诊脂肪胰，故应该联合其他检查来综合评判。(2)CT检查：与正常胰腺实质相比，被脂肪浸润的胰腺的密度会降低，根据脂肪浸润的程度不同，其CT表现也不一样。脂肪的低密度影可在小叶内或小叶间散在分布，也可广泛分布在整个胰腺内，CT检查可通过CT值的改变来计算胰腺内脂肪面积，以此评估胰腺脂肪沉积范围[26-27]。(3)MRI检查：正常胰腺实质的MRI信号强度与肝脏相似，而脂肪浸润后胰腺的信号强度可均匀或不均匀，胰腺边缘常伴有分叶或结节状的改变，应用弥散加权的MRI则更加清晰地显示胰腺内浸润的脂肪组织。近年来MRI技术发展迅速，其不仅能观察胰腺的形态及有无脂肪浸润，还能对胰腺内的脂肪进行量化分析，观察其成分及其代谢改变，已广泛应用于脂肪胰的研究中。其中MRI质子密度脂肪含量测定(MRI-PDFF)是一种估计胰腺、肝脏等内脏脂肪含量的新方法，其能对胰腺的脂肪沉积情况提供准确可靠的量化分析[28-29]。有研究[30]采用脂-水MRI和MRI-PDFF评估685位华人健康志愿者的胰腺脂肪含量，结果表明90%健康志愿者的脂肪含量为1.8%～10.4%，该研究将10.4%作为脂肪胰的诊断临界值。磁共振波谱分析(MRS)不仅能对脂肪进行量化分析，还能无创地检测胰腺内脂肪组织的化学成分，观察其组织细胞代谢情况[31-32]。

表2　EUS下脂肪胰的分级标准

五、脂肪胰与其他疾病的关系

1．脂肪胰与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)：NAFLD是指排除酒精和其他明确因素后，以肝细胞内脂肪过度沉积为特征的综合征，包括单纯脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关的肝硬化。与脂肪胰类似，NAFLD同样是脂肪异位沉积后的结果，两者也有很多共同的危险因素，可同时发生，相互作用。Uygun等[33]研究表明NASH患者中脂肪胰的发生率为51.2%(43/84)，显著高于健康对照组的14%(5/35)，并且合并脂肪胰的NASH患者的腰围、糖化血红蛋白和餐后血糖均显著高于未合并者。Patel等[29]研究表明NAFLD患者的胰腺脂肪含量为8.5%，显著高于健康对照者的3.6%。van Geenen等[21]通过尸检发现胰腺小叶内和总脂肪含量与NAFLD活动评分有关，提示脂肪胰和NAFLD密切相关，肥胖可能是连接两者之间的纽带，并且胰腺的脂肪沉积可能与肝脏的大泡性脂肪变性更加密切，这可能是由于其是由TG积聚引起，而微泡性脂肪变性则可能是由毒素等原因引起的肝细胞内线粒体障碍导致。

2．脂肪胰与血糖代谢紊乱：胰岛β细胞功能障碍可导致胰岛素分泌不足，出现糖尿病、空腹血糖受损(IFG)、糖耐量减退(IGT)等血糖代谢紊乱。有动物实验研究证实胰岛细胞内可出现脂质沉积，提示脂肪胰可能引起胰岛β细胞功能损害[2]。以往有多个临床研究探讨胰腺脂肪浸润与胰岛β细胞功能的关系，结果有所不同。Heni等[34]研究表明IFG和(或)IGT患者的胰岛素分泌量与胰腺脂肪含量呈负相关，多元回归分析显示与肝脏脂肪含量相比，胰腺脂肪含量对胰岛素分泌量的影响更大。Szczepaniak等[35]采用1H MRS测定来自不同种族的志愿者胰腺TG水平，结果表明各种族之间的胰腺TG水平有很大差异，可作为一个反映胰岛β细胞功能的新指标，尤其适用于西班牙裔者。但也有研究持相反观点，Patel等[36]研究表明胰腺脂肪含量仅与肝脏脂肪浸润有关，而与其年龄、BMI和血糖无关。van der Zijl等[37]研究提示IFG和(或)IGT患者的胰腺脂肪含量明显升高，但其与胰岛β细胞功能无直接关系。Begovatz等[38]采用不同的1H-MRS 和MRI技术分别评估胰腺小叶内、实质及总体脂肪含量，结果显示胰腺脂肪组织浸润与β细胞功能无显著相关。以往研究结果的不一致可能是由于纳入的研究对象的种族、地域及血糖代谢状况不同导致，并且各研究采用的检测方法和标准也不一样，纳入的病例数较少，故更可信的结果有待大样本的多中心研究。

3．脂肪胰与急性胰腺炎：目前国内外已经公认肥胖与急性胰腺炎(AP)的发生、发展密切相关。肥胖常导致内脏脂肪的沉积，故肥胖可能通过胰腺的脂肪沉积来促进AP的进展，合并脂肪胰的AP患者发生重症急性胰腺炎(SAP)的风险明显提高。O′'Leary等[39]通过CT检查衡量62例AP患者的内脏脂肪体积，结果表明SAP患者的内脏脂肪体积显著高于轻症急性胰腺炎(MAP)患者，提示内脏脂肪体积与AP的发展密切相关，可纳入AP的严重程度评分系统。对于胰腺本身而言，胰周脂肪组织的体积是SAP发生的唯一独立危险因素，且与胰腺假性囊肿和全身炎症反应的形成密切相关[26]。对于胰腺内的脂肪组织而言，当发生AP时，与脂肪组织相邻的胰腺实质首先出现坏死，并且与坏死的脂肪组织距离越近，胰腺实质的坏死越严重[40]，这可能是脂肪酶的释放引起脂类分解，导致游离脂肪酸迅速升高，然后对周围的腺泡细胞产生直接的毒性作用所致，理论上胰腺的脂肪组织越多，发生AP时胰腺坏死更加严重，波及范围更广，但是目前研究多局限在AP发生的分子研究中，尚缺乏大规模的流行病学调查来探讨两者的关系。

4．脂肪胰与慢性胰腺炎：慢性胰腺炎(CP)是由于胆道疾病或乙醇等因素导致的胰腺实质进行性损害和纤维化，常引起胰腺内外分泌功能障碍，以慢性腹痛、腹泻或脂肪泻、糖尿病、消瘦为主要表现。目前国内外对脂肪胰患者中CP的发生情况尚缺乏大规模的流行病学调查，仅有数个个案报道。Lozano等[41]报道了2名有大量脂肪泻和明显消瘦的成年患者，腹部CT提示胰腺有严重的脂肪变性，给予胰酶和西咪替丁治疗后脂肪泄和消瘦症状均明显减轻。So等[42]同样通过CT发现1名有22年慢性腹泻病史的女性患者的胰腺有明显脂肪替代现象。Aubert等[43]同样报道了2名分别有慢性腹泻和脂肪泻患者的胰腺实质有广泛的脂肪替代。

5．脂肪胰与胰腺癌：脂肪胰与胰腺癌的关系一直是研究关注的焦点。Renehan等[44]的荟萃分析结果表明BMI是胰腺癌发生的独立危险因素，尤其是女性患者。Larsson等[45]的荟萃分析结果同样证实高BMI、高血糖饮食、糖耐量降低与胰腺癌的发生密切相关，故脂肪胰与胰腺癌存在共同的危险因素，两者的发生、发展可能相关。Rebours等[46]研究表明胰腺小叶内的脂肪浸润和纤维化均是胰腺上皮内瘤变(PanIN)发生的独立危险因素，提示脂肪胰增加了胰腺癌癌前病变的发生风险，可能促进了胰腺癌的发生。Mathur等[47]的研究表明合并脂肪胰的胰腺癌患者更容易出现淋巴结转移，其术后生存期也更短，故脂肪胰可加速胰腺癌的发展，可能与脂肪组织可分泌多个细胞因子，与肿瘤的增殖和转移有关。

6．脂肪胰与胰十二指肠切除术后胰瘘：胰瘘是胰十二指肠切除术(PD)最常见的术后并发症之一，不仅增加总住院时间和花费，还可能导致更严重的并发症，甚至死亡。肥胖与残余胰腺的质地是其公认的危险因素。Tranchart等[48]术前采用CT扫描来计算接受PD术患者的总脂肪面积、内脏脂肪面积和皮下脂肪面积，多因素回归分析结果表明只有内脏脂肪面积是B级或C级胰瘘发生的独立危险因素，而内脏脂肪面积与脂肪胰息息相关，提示术前CT扫描可预测术后中重度胰瘘的发生风险。Gaujoux等[49]报道的PD术后胰瘘的发生率为31%，多因素回归分析结果表明只有脂肪胰、BMI≥25 kg/m2、缺乏胰腺纤维化是胰瘘发生的独立危险因素，提示脂肪胰可显著增加胰瘘的发生风险，其具体机制不明，可能是由于脂肪沉积导致胰腺质地更软，增加了胰肠吻合的难度，不利于吻合口的完整性。

7．脂肪胰与先天性疾病：囊肿性纤维化(CF)、Johanson-Blizzard综合征、Shwachman-Diamond综合征、羧酯脂酶基因突变所致疾病等先天性疾病患者常有不同程度的脂肪浸润，且常出现慢性腹泻或脂肪泻等外分泌功能不全的表现，这些疾病的具体机制及其与脂肪胰的关系尚不明确。

综上所述，脂肪胰是一个新的概念，病因学、发病机制及危害性尚不清楚，目前国内外还未对脂肪胰有统一的定义与诊断标准。组织学检查是其诊断“金标准”，但以MRI为主的影像学检查应用更加便捷和广泛。高脂饮食可引起全身脂肪堆积，从而促进脂肪在肝脏、胰腺等器官的沉积，导致脂肪胰的发生。脂肪胰与NAFLD密切相关，肥胖可能是连接两者之间的纽带，且脂肪胰可影响胰腺的内外分泌功能、AP、CP及胰腺癌的发展，故脂肪胰在这些疾病的诊治和预后判断上都有一定价值，值得进一步研究探讨。

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(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.01.022

国家自然科学基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光计划(12CG40)；上海市青年科技启明星 (13QA1404600)

200433上海，第二军医大学长海医院消化内科

李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

2015-09-01)