雷诺嗪对心房颤动的治疗或预防作用及其安全性的Meta分析

赵红宜 赵庆彦 代子玄 张淑娟

药物与临床

雷诺嗪对心房颤动的治疗或预防作用及其安全性的Meta分析

赵红宜 赵庆彦 代子玄 张淑娟

目的 系统评价雷诺嗪对心房颤动的治疗或预防作用及其安全性。方法 计算机检索中国知网数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库（VIP）、中国期刊全文数据库及PubMed数据库、Embase、ScienceDirect、Cochrane图书馆临床对照试验中心资料数据库（文献年份不限），收集比较雷诺嗪与其他药物治疗或预防患者心房颤动发生的随机对照研究或非随机对照研究。由2名评价者按纳入、排除标准选择、提取资料，并交叉对比、评估文献质量，使用Revman 5.2软件进行Meta分析。结果 共纳入7项研究7396例患者。①单用雷诺嗪或联用抗心律失常药物在预防房颤发生/复发方面优于对照组（OR=0.52，95%CI 0.41～0.65，P＜0．01）；对于研究起点有房颤的患者，单用雷诺嗪或联用抗心律失常药物在预防房颤发生方面疗效优于对照组（OR=0.33，95%CI 0.22～0.50，P＜0．01）；对于研究起点无房颤的患者，单用雷诺嗪或联用抗心律失常药物在预防房颤发生方面疗效优于对照组（OR=0.60，95%CI 0.39～0.92，P＜0.05）。②致低血压率：与对照组相比，单用雷诺嗪或联用其他药物低血压发生率明显增加（OR=1.77，95%CI 1.13～2.79，P＜0.05）。QTc间期延长：与对照组相比，单用雷诺嗪或联用其他药物明显延长QTc间期（OR=3.57，95%CI 0.74～6.40，P＜0.05）。结论 雷诺嗪在治疗心房颤动方面具有较好的疗效，但不良反应率较高。

雷诺嗪； 心房颤动； 荟萃分析

房颤是最常见的心律失常，并且具有很高的发病率及死亡率。由于目前的抗心律失常药物疗效欠佳且有潜在的致心律失常作用，使其应用受到了很大的限制[1,2]。雷诺嗪是近来用于治疗冠心病患者心绞痛的药物，但是一些研究发现，雷诺嗪不仅具有抗心绞痛的作用，而且能明显降低室上性及室性心律失常的发生率[3-10]。为了更进一步了解雷诺嗪对房颤的治疗和预防作用，本研究就目前临床上已进行的比较雷诺嗪与其他抗心律失常药物对房颤的作用作一荟萃分析。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 所有比较雷诺嗪与其他药物治疗或预防心房颤动发生的随机对照研究或非随机对照研究。文献要求公开发表过一次、资料完整，无论是否采用盲法。排除动物实验文献、病例报告、系统评价、文献资料不全、无法获得全文、未提供足够数据、重复发表的文献。文献为中文和英文。

1.1.2 研究对象 经心电图或长程心电图诊断为心房颤动并给予雷诺嗪治疗的患者。

1.1.3 干预措施 治疗组给予雷诺嗪或联合其他抗心律失常药物，对照组给予安慰剂或其他抗心律失常药物。

1.1.4 结局指标 主要观察指标：随访结束时比较两组患者随访期间房颤的发生或复发情况；次要观察指标：用药后患者不良反应发生情况。

1．2 文献检索

1.2.1 数据库检索 通过检索中国知网数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库（VIP）、中国期刊全文数据库及PubMed数据库、Embase、ScienceDirect、Cochrane 图书馆临床对照试验中心资料数据库（文献年份不限），纳入所有比较雷诺嗪与其他药物治疗患者心房颤动发生的随机对照研究或非随机对照研究。

1．2．2 检索策略 中文数据库所采用的检索词有“雷诺嗪”“心房颤动”“房颤”。英文数据库所采用检索词有“ranolazine”“atrial fibrillationl”“atrial tachycardia”“atrial arrhythmia”。

1．3 文献筛选 由2名评价者按照设定的纳入标准对所有文献进行评价，通过讨论决定不一致的情况。对于雷同的文献，仅选择质量较高、数据完整的文献。

1．4 质量评价 评价文献质量使用Jadad评分法。Jadad评分法包括三个方面的内容：随机、盲法、失访及退出情况。如果文章提到随机、盲法、失访情况，有一项则加1分，共3分。若描述随机方法错误减1分，若正确则加1分。描述盲法不正确减1分，正确则加1分。若随机和盲法未描述，既不加分也不减分。分数为0～5分，达到3分以上的文献则认为质量较高。

1．5 资料提取 根据设定的数据提取表提取文献，内容包括研究者、发表年份、所选药物、试验组/对照组例数、研究起点有无房颤、房颤新发或再发的病例数、不良反应发生的例数。再由另一名研究者对数据资料进行核对，以保证结果的可靠性。

1．6 统计学方法 采用Revman 5．2统计软件分析。计数资料采用比值比（OR），以95%可信区间（CI）表示。首先对临床研究的结果进行异质性检验，若I2≤50%，说明研究间存在异质性的可能性较小，使用固定效应模型；若I2＞50%，说明研究间存在异质性，采用随机效应模型分析。采用倒漏斗图检验文献有无发表偏倚，若漏斗图出现不对称或不完全对称提示可能存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过搜索数据库阅读文献，初检出114篇英文文献、8篇中文文献；排除动物实验、病例报告、系统评价、无法获得全文的文章、与研究主题无关的文章、雷同的文章等107篇，最终纳入英文文献7篇[3,5-10]，纳入病例总数7396例。纳入文献基本特征见表1。

2.2 结局指标

2.2.1 疗效分析 Meta分析结果显示，单用雷诺嗪或联用抗心律失常药物在预防房颤发生或复发方面优于对照组，差异有统计学意义（OR=0.52，95%CI 0.41～0.65，P＜0．01）。对于研究起点有房颤的患者，单用雷诺嗪或联用抗心律失常药物在预防房颤复发方面优于对照组，差异有统计学意义（OR=0.33，95%CI 0.22～0.50，P＜0．01）。对于研究起点无房颤的患者，单用雷诺嗪或联用抗心律失常药物在预防房颤发生方面疗效优于对照组，差异有统计学意义（OR=0.60，95%CI 0.39～0.92，P＜0.05）。见图1。

表1 纳入研究文献基本特征

图1 以起点有无房颤进行亚组分析雷诺嗪在心房颤动中的疗效

2.2.2 安全性指标 ①低血压发生率：其中3篇文献提及患者低血压发生情况，与对照组相比，单用雷诺嗪或联用其他药物低血压发生率明显增加，差异有统计学意义（OR=1.77，95%CI 1.13～2.79，P＜0.05），见图2。②QTc间期延长：其中2篇文献提及两组患者QTc间期延长对比情况，与对照组相比，单用雷诺嗪或联用其他药物QTc间期明显延长，差异有统计学意义（OR=3.57，95%CI 0.74～6.40，P＜0.05），见图 3。

图2 单用雷诺嗪或联用抗心律失常药物与对照组相比致低血压率分析

图3 单用雷诺嗪或联用抗心律失常药物与对照组相比QTc间期延长发生情况

2．3 文献发表偏倚评估 对纳入的文献进行漏斗图分析，见图4。各项研究效应点分布并不完全对称，提示存在发表偏倚。

图4 研究发表偏倚漏斗图

3 讨论

雷诺嗪为一种抗心绞痛药物，主要机制为抑制心肌延迟性钠通道电流[11,12]，抑制细胞早后除极，降低跨壁复级离散度[13]，通过此效应，影响细胞内钙离子摄取，降低钙离子超载，从而降低能量消耗，起到抗心绞痛作用[14]。后续的研究表明，雷诺嗪的延迟性钠通道抑制作用具有显著的心房选择性，对房颤具有抑制作用[15]，因此近年来越来越多地将雷诺嗪用于治疗房颤。本研究按照cochrane系统评价原则，采用Meta分析的方法对单用或联用雷诺嗪治疗房颤的临床疗效及其安全性进行对比分析，共纳入7篇文献，7396例患者。研究表明，单用雷诺嗪或联用其他抗心律失常药物能显著降低房颤的发生和复发。在安全性方面，单用雷诺嗪或联用其他抗心律失常药物的致低血压效应显著高于对照组，但所致的低血压多为一过性低血压，并没有对患者造成显著的影响；单用雷诺嗪或联用其他抗心律失常药物明显延长心电图QTc间期。

虽然纳入的文献均证实了雷诺嗪对房颤的治疗和预防作用，但是仅有一项大型随机对照试验即MERLIN-TIMI 36试验[3]，其他试验则均为小样本对照试验，因而在评价对房颤的疗效时缺乏足够的数据支持。再者，雷诺嗪对房颤的疗效虽然在一些研究中是显著的，但是也有一些研究报道疗效并不十分显著[15]。虽然雷诺嗪有致一过性低血压作用及延长QTc间期，但是与其他药物相比，并没有致死性心律失常的发生。相反，MERLIN-TIMI 36试验则报道了雷诺嗪能显著降低致死性室性心律失常的发生[3]。

综上所述，雷诺嗪虽然会致一过性低血压及延长QTc间期，但是对房颤有良好的治疗及预防作用，且不会引起致死性心律失常。然而纳入的各项研究效应点不完全对称，存在发表偏倚，且大多数研究纳入的病例数较少，因此有待进行更多大型随机对照试验来进一步验证雷诺嗪对房颤的治疗和预防作用。

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Efficacy and safety of Ranolazine for the prevention or treatment of atrial fibrillation:a meta-analysis

ZHAO Hong-yi，ZHAO Qing-yan，DAI Zi-xuan，et al.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Cardiovascular Research Institute，Wuhan University，Hubei Key Laboratory of Cardiology，Wuhan 430060，China

Objective To evaluate the efficacy of Ranolazine for the prevention or treatment and the safety of atrial fibrillation.Methods We performed a literature search in CNKI database，Chinese biomedical literature database，Wanfang database，VIP database（VIP），China Journal Full-text Database and PubMed，EMBASE，ScienceDirect，Cochrane Library control test center database，collecting and comparing ranolazine and other antiarrhythmia agents in patients with atrial fibrillation.According to the inclusion and exclusion criteria，exclusive choice and extraction of data，and cross correlation，evaluation of quality and methodology，using Revman 5.2 software to perform the meta-analysis.Results 7 studies of 7396 cases were included.⑴Single use of Ranolazine or combined with antiarrhythmic drugs in preventing the occurrence or recurrence of atrial fibrillation is better than the control group（OR=0.33，95%CI 0.22-0.50，P＜0．01）.For the starting point with atrial fibrillation patients，single use of Ranolazine or combined with antiarrhythmic drugs in the prevention of atrial fibrillation occurred effect is better than that of control group（OR=0.33，95%CI 0.22-0.50，P＜0．01）.For the starting point without atrial fibrillation patients，single use of Ranolazine or combined with antiarrhythmic drugs in the prevention of atrial fibrillation occurred effect is better than that of control group（OR=0.60,95%CI 0.39-0.92，P＜0.05）.⑵Incidence of hypotension:single use of Ranolazine or combined with antiarrhythmic drugs significantly increased the incidence of hypotension compared with control groups（OR=1.77，95%CI 1.13-2.79，P＜0.05），single use of Ranolazine or combined with antiarrhythmic drugs significantly increased the QTc interval compared with control groups（OR=3.57，95%CI 0.74-6.40，P＜0.05）.Conclusion Ranolazine has better treatment or prevention effect on atrial fibrillation，but the adverse reaction rate is higher.

Ranolazine； Atrial fibrillation； Meta-analysis

ZHAO Qing-yan，E-mail：ruyan71@163.com

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科，武汉大学心血管病研究所，心血管病湖北省重点实验室

赵庆彦，E-mail：ruyan71@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．10．018

R541.7

A

1672-5301（2016）10-0932-04

2016-03-05）