乳益煎对晚期乳腺癌侵袭转移相关因子表达的影响研究

刘　慧，张彦博，冯丹青，刘宁宁，隋　华，朱梅萍，付晓伶

(上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203)



临床研究

乳益煎对晚期乳腺癌侵袭转移相关因子表达的影响研究

刘慧，张彦博，冯丹青，刘宁宁，隋华，朱梅萍，付晓伶

(上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203)

目的探讨乳益煎治疗晚期乳腺癌的作用机制，为乳益煎的进一步研发和推广提供依据。方法将40例晚期乳腺癌患者随机分为治疗组和对照组。对照组按传统方法给予全身化疗，治疗组在全身化疗基础上联合乳益煎治疗。观察比较2组治疗前后中医证候积分、生活质量评分及肿瘤转移与侵袭相关因子VEGF、MMP-2、MMP-9的变化。结果治疗后2组中医证候评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组 (P均<0.05)；治疗后治疗组卡氏生活质量评分(KPS)明显高于治疗前及对照组(P均<0.05)。治疗后，2组外周血VEGF、MMP-2和MMP-9水平均明显下降(P均<0.05)，且治疗组各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。结论乳益煎联合化疗能明显下调MMP-2、MMP-9、VEGF表达水平，减轻患者临床症状，提高患者生活质量，其可能通过干预细胞黏附能力和抑制新生血管途径治疗晚期乳腺癌。

乳益煎；乳腺癌；VEGF；MMP-2；MMP-9；侵袭转移

乳腺癌是我国女性发病第一位的恶性肿瘤，每年新发病例约为27.3万[1-2]。其2年复发转移率为11.12%[3]。晚期乳腺癌3年内病死率为85.6%，中位生存期为22个月[4]。目前手术、放化疗并未使乳腺癌患者远期生存率明显改善，且又容易出现严重骨髓抑制、肝肾损害，已成为治疗晚期乳腺癌的瓶颈。研究证实：MMP-2、MMP9、VEGF的高表达与乳腺癌的侵袭转移呈正相关[5]，是提示乳腺癌预后的重要指标。应用靶向治疗有一定前景，但是其费用昂贵，临床广泛使用有一定的难度；内分泌治疗的耐药和不良反应也影响疗效，因此寻找到安全性好，毒副作用较小的治疗方法成为提高生存期的迫切需要。乳益煎是我院肿瘤科数十年治疗乳腺癌经验方，本研究通过观察乳益煎联合化疗对晚期乳腺癌患者中医证候积分、生活质量评分及外周血VEGF、MMP-2、MMP-9表达的影响，探讨乳益煎治疗晚期乳腺癌的作用机制，旨在为乳益煎的进一步研发和推广提供依据。

1　临床资料

1.1一般资料选择我院2014年7月—2015年12月收治的40例晚期女性乳腺癌患者为研究对象，均行手术或空芯针活检病理证实为乳腺癌Ⅳ期。均符合2012年中国医师协会肿瘤分会制定的《恶性肿瘤规范化标准化诊治丛书乳腺癌分册》[6]和《中药新药临床研究指导原则》[7]中的诊断标准，且符合中医诊断标准：五心烦热，盗汗，情绪抑郁或烦躁易怒，食欲不振，口干咽燥，少气懒言，神疲乏力，头晕，手足心热，胁肋胀痛, 腰膝酸软，耳鸣，小便淡黄，大便干燥；舌红、苔少，边有齿印，脉细数。年龄18～75岁，且经中医辨证属气阴两虚、痰毒瘀积型。排除乳腺癌以外的其他恶性肿瘤，严重肝肾功能不全、心力衰竭及造血系统疾病。符合化疗要求且对研究中所用药物无过敏史，可顺利完成整个治疗进程。所有患者均对本研究的治疗方案和检测指标知情同意，本研究内容符合我院医学伦理委员会的相关规定。采用随机法将患者分为2组：对照组20例，年龄(61.85±8.171)岁；浸润性导管癌18例，髓样癌2例。治疗组20例，年龄(59.34±9.05)岁；浸润性导管癌19例，髓样癌1例。2组年龄、病理分型、化疗方案等基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。

表1　2组一般情况比较　例(%)

1.2治疗方法2组化疗时给予相同预处理，如止吐、补液治疗等；当出现骨髓抑制，给予集落细胞刺激因子对症处理。对照组：根据患者病情给予常规化疗治疗。治疗组在常规化疗的基础上给予乳益煎治疗。乳益煎主要组成：太子参15 g、黄芪15 g、地骨皮9 g、鳖甲9 g、知母9 g、蜀羊泉15 g、象贝母9 g、牡蛎10 g、生地10 g、玄参10 g、夏枯草10 g、蛇舌草15 g。于化疗第1天开始口服，每天2次，每次30 mL。3周为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.3观察指标观察2组治疗前后KPS评分、中医证候积分及外周血 VEGF、MMP-2和MMP-9水平。

2　结　　果

2.1治疗前后KPS评分比较治疗后治疗组KPS评分明显高于治疗前及对照组(P均<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后KPS评分比较，分)

2.2治疗前后中医证候评分比较治疗后2组中医证候评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组 (P<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后中医证候积分比较±s，分)

2.3治疗前后外周血VEGF、MMP-2和MMP-9水平比较治疗前2组外周血VEGF、MMP-2和MMP-9水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组外周血VEGF、MMP-2和MMP-9水平均明显下降(P均<0.05)，且治疗组各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

3　讨　　论

晚期乳腺癌已成为严重威胁人类健康的恶性肿瘤，乳腺癌的复发和转移是一系列复杂的过程，如何有效促进凋亡和抑制细胞迁徙成为乳腺癌治疗的热点和降低复发和转移的关键。有研究表示MMPs的表达水平与乳腺癌的分级呈正相关，MMP-2的高表达与乳腺癌的侵袭转移呈正相关[8]。MMP-2的表达情况和肿瘤的局部侵袭情况具有相关性，MMP-2的过表达可以明显增强乳腺癌组织的局部侵袭能力，并提示患者预后更差。MMP-9属于MMPs家族，其对于肿瘤的浸润转移至关重要。在正常成年人体内MMP-9水平较低，在系统接受刺激或在病理状态下，局部肿瘤细胞本身和

表4　2组治疗前后VEGF、MMP-2、MMP-9比较

癌旁间质细胞大量分泌MMP-9入血，因此可以通过测定外周血中的浓度来了解肿瘤病灶局部水平。MMP-9的表达情况和肿瘤的淋巴结转移情况呈正相关，随着淋巴结转移数目的增多，组织中MMP-9的表达逐步增强，同样，MMP-9过表达则可以明显加快乳腺癌淋巴结转移的发生[9-10]。VEGF及其受体是公认的介导新生血管形成的关键因素，是刺激肿瘤血管生成的最强的细胞因子。大量临床研究显示VEGF的高表达与肿瘤微血管密度、恶性程度、患者预后不良密切相关。研究显示，VEGF表达与乳腺癌发生、侵袭、浸润程度和转移呈正相关[11-12]。有淋巴结转移者VEGF阳性表达率明显高于无淋巴结转移者，说明通过抑制VEGF的表达，降低肿瘤血管的形成，成为乳腺癌靶向治疗的一个新的策略。有研究显示，乳腺癌患者化疗后血清VEGF显著下降，连续检测血清VEGF的表达水平能够一定程度上帮助临床判断化疗疗效及监测肿瘤进展[13]。

乳腺癌又称“乳石痈”“发石奶”“乳栗”，属中医学“乳岩”范畴[14]。乳岩晚期，气血耗伤，五脏俱衰；同时化疗药物在杀灭癌细胞的同时，耗气伤阴，症见气阴两亏、痰毒蕴结之象，总属本虚标实之证，治疗应当益气养阴、清热解毒，化痰软坚散结。乳益煎是我院肿瘤科数十年治疗乳腺癌经验方，方中太子参、黄芪为君药，具有益气扶正作用；地骨皮、鳖甲、知母、玄参养阴生津；蜀羊泉、象贝母、牡蛎、夏枯草、蛇舌草软坚散结抗肿瘤。本方攻补兼施，寓攻于补，蕴含中医“攻补兼施”的核心思想。

本研究结果表明，治疗后2组中医证候评分均较治疗前明显降低，且治疗组明显低于对照组；治疗后治疗组KPS明显高于治疗前及对照组；治疗后，2组外周血VEGF、MMP-2和MMP-9水平均明显下降，且治疗组各指标水平均明显低于对照组 。提示乳益煎联合化疗能下调MMP-2、MMP-9、VEGF 的表达，两药联合能起到协同效应，从而达到减缓肿瘤生长和抑制扩散的作用。

综上所述，以中医“攻补兼施”理论为指导，辨证论治为核心，应用院内制剂乳益煎联合化疗能下调MMP-2、MMP-9、VEGF 的表达，减轻患者临床症状，提高患者生活质量。其可能机制是干预细胞黏附能力，抑制新生血管途径治疗晚期乳腺癌，但仍需要动物实验研究不断探索和论证。

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付晓伶，E-mail：fuxiaoling111@163.com

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10.3969/j.issn.1008-8849.2016.17.011

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2016-01-26