异常黑胆质成熟剂对病症结合乳腺增生症模型大鼠性激素受体的影响研究

米热古丽·艾乃都, 祖拉亚提·库尔班, 麦丽帕提·木哈巴提, 努尔买买提·艾买提

(新疆医科大学1维吾尔医学院， 乌鲁木齐　830011; 2第一附属医院核医学科， 乌鲁木齐　830054)



·维医维药·

异常黑胆质成熟剂对病症结合乳腺增生症模型大鼠性激素受体的影响研究

米热古丽·艾乃都1, 祖拉亚提·库尔班2, 麦丽帕提·木哈巴提1, 努尔买买提·艾买提1

(新疆医科大学1维吾尔医学院， 乌鲁木齐830011;2第一附属医院核医学科， 乌鲁木齐830054)

目的探讨异常黑胆质成熟剂对异常黑胆质型乳腺增生症大鼠模型的干预作用及其可能的作用机制。方法选取Wistar大鼠80只，随机分为正常对照组、乳腺增生症模型组、阳性对照组、异常黑胆质模型组、异常黑胆质型乳腺增生症组及异常黑胆质成熟剂高、中、低剂量组。采用经典造模方法建立异常黑胆质证动物模型，采用雌激素联合孕激素的方法，建立异常黑质型乳腺增生症动物模型。应用异常黑胆质成熟剂方药干预，观察各组大鼠的生物表征，测量各组大鼠乳头高度，利用放射免疫测定法检测大鼠血清雌二醇(E2)、孕酮(P)及睾酮(T)的含量，取乳腺组织做病理切片，观察病理学变化，检测组织中的雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)的表达并比较分析。结果与正常对照组相比，异常黑胆质型乳腺增生症组大鼠乳头高度增高，E2水平明显升高，P和T水平明显降低，ER、PR表达上调，差异均有统计学意义(P<0.05)。与异常黑胆质型乳腺增生症组比较，异常黑胆质成熟剂给药组大鼠的生物表征趋于改善；异常黑胆质成熟剂中、高剂量大鼠乳头高度缩小，大鼠血清E2水平降低， P和T水平升高，模型大鼠乳腺组织ER、PR的表达水平下调，差异有统计学意义(P<0.05)，异常黑胆质成熟剂低剂量组虽也有此变化，但与正常对照组比较，差异无统计学意义。结论异常黑胆质成熟剂可改善异常黑胆质型乳腺增生症模型大鼠的生物表征，通过纠正雌孕激素比例失调及下调雌孕激素受体的表达而减轻模型大鼠乳腺增生的程度。

乳腺增生症； 异常黑胆质证； 异常黑胆质成熟剂； 性激素受体

Urumqi830054,China)

乳腺增生症是妇女常见病、多发病，占全部乳腺疾病的75%。近年来，随着乳腺增生症发病率的日趋上升，乳腺癌的发病率也随之升高[1]，因此提前干预乳腺增生症在预防乳腺癌方面有极其重要的作用。维吾尔医体液论认为，乳腺增生症主要由异常黑胆质引起[2]。异常黑胆质成熟剂是由破布木果、红枣、牛舌草、香青兰、薰衣草、铁线厥、小茴香、地锦草、甘草根及刺糖等药材组成的复方药，具有成熟体内的异常黑胆质体液、开通阻滞、增强免疫之功效，主要用于异常黑胆质体液引起的疾病[3]。多年的临床应用结果表明，异常黑胆质成熟剂治疗乳腺增生症疗效显著[4-6]。在本课题组前期动物实验中通过建立乳腺增生症动物模型，并进行异常黑胆质成熟剂治疗，得到异常黑胆质成熟剂可能通过调节激素紊乱状态而减轻乳腺增生程度的结果[7]。为了有效模拟临床，客观评价异常黑胆质成熟剂的治疗效果及阐明其作用机制，本研究建立异常黑胆质型乳腺增生症动物模型，并予以异常黑胆质成熟剂干预，观察其对大鼠模型的干预效果，探讨其可能的部分作用机制。

1　材料与方法

1.1实验动物清洁级10 w雌性未孕Wistar大鼠110只，体质量180～220 g，由新疆医科大学实验动物中心提供[动物许可证号：SCXK(新)2011-0003]。实验前动物适应性普通饲料饲养1 w。

1.2实验药物和主要试剂异常黑胆质成熟剂由新疆奇康哈博维药有限公司生产提供。按照文献[8]专利号：ZL02130082.8)制备异常黑胆质成熟剂(颗粒剂)。苯甲酸雌二醇注射液(广州明兴制药有限公司，规格1 mL：5 mg，批号：国药准字H31021297)，黄体酮注射液(浙江仙琚制药股份有限公司，规格1 mL：20 mg，国药准字H33020828)，三苯氧胺片(扬子江药业集团有限公司，规格10 mg/60片，国药准字H32021472)。干寒饲料的制备：在普通饲料中加芫荽子和大麦(1∶1)，普通饲料与干寒饲料按7∶3的比例制成颗粒状干寒饲料，委托新疆医科大学实验动物中心加工。多聚甲醛(天津津美化学试剂厂，批号：20040219)，无水乙醇(天津津美化学试剂厂，批号：20041115)，二甲苯(沈阳化学试剂厂，批号：20040315)。碘[125I]孕酮放免试剂盒、碘[125I]孕雌二醇放免试剂盒、碘[125I]睾酮放免试剂盒均购自北京北方生物技术研究所，雌激素受体(ER)免疫组化测试盒由美国赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)生产，孕激素受体(PR)免疫组化测试盒由美国Cloud-Clone Corp生产。

1.3实验方法

1.3.1动物分组取健康Wistar大鼠110只，每笼5只，普通环境，自然光照，自由进食水，稳定饲养1 w后，完全随机分为两组，A组(30只)正常饲养[普通鼠饲料250 g/d，灭菌食用水500 mL/d，随机饮食水]，室温下喂养，温度(25土3)℃，相对湿度60%～80%，未受任何刺激，共21 d。B组(80只)采用干寒属性饲料，每笼大鼠提供250 g/d(普通饲料与干寒属性饲料按7∶3的比例制成颗粒状干寒饲料，干寒属性饲料中大麦和芫荽的比例为 1∶1)+放人工气候箱 [温度(6±1)℃，相对湿度25%～32.8%，每日11∶00 AM～9∶00 PM将动物置于人工气候箱中]+间断足底电刺激[第1周每次25 min，电压25 V，1 次/d；第2周每次30 min，电压30 V，1 次/d； 第3周每次40 min，电压35 V，1 次/d]+强迫游泳[水温(20±5)℃ ，1次/d， 每次5 min] 复合作用建立异常黑胆质载体动物模型[9]，共21 d。A、B组从6∶00 AM～6∶00 PM均提供光线。以异常黑胆质证模型的评估标准[10]进行评估，将符合标准的大鼠纳入异常黑胆质证组(50只)。随后A和B组随机再次分组，即A组分为正常对照组(n=10)、乳腺增生症模型组 (n=10)和阳性对照组(n=10)。B组，已经建立异常黑胆质证的大鼠再次随机分为3个组：异常黑胆质证模型组(n=10)、异常黑胆质型乳腺增生症组 (n=10)、异常黑胆质型乳腺增生症+异常黑胆质成熟剂给药组(高、中、低剂量组，每组各10只)。

1.3.2异常黑胆质证的评估标准(生物表征)[10](1)体质量下降，消瘦；(2)易激怒，咬斗；(3)背毛枯槁无光泽；(4)粪便干燥；(5)肛温下降；(6)进食量、饮水量多。

1.3.3病证结合动物模型的制作实验第22天，将乳腺增生症模型组、阳性对照组、异常黑胆质型乳腺增生症组和异常黑胆质成熟剂给药组大鼠，肌内注射苯甲酸雌二醇 0.5 mg·kg-1·d-1，连续25 d，随后肌内注射黄体酮4 mg·kg-1·d-1，连续5 d，复制大鼠乳腺增生模型。其他组大鼠肌内注射生理盐水。异常黑胆质模型组、异常黑胆质型乳腺增生症组和异常黑胆质成熟剂给药组大鼠继续干寒饲养环境、干寒属性的特殊饲料、间断足底电刺激、强迫游泳等。

1.3.4药物干预造模后第2天异常黑胆质成熟剂给药组给予异常黑胆质成熟剂颗粒灌胃，低、中、高剂量组分别给予2、 4及8 g/kg体质量，按大鼠体质量1 mL/100 g每日灌胃，阳性对照组给予三苯氧胺 1.8 mg·kg-1·d-1，连续45 d。其他各组每日予生理盐水灌胃。实验期间所有实验动物均自由饮水，正常饮食。在实验过程中全程观察异常黑胆质证的生物表征，每周测量大鼠体质量及大鼠第二对乳头直径1次。1.3.5样本的采集实验结束后，动物禁食、不禁水12 h，腹腔注射2%戊巴比妥钠(45 mg/kg体质量)麻醉，腹腔动脉采集血液，放入离心管中，3 000 r/min离心5 min，分离血清置入-80℃冰箱中备用以检测性激素水平，同时用打孔器取下第二对完整乳房，直径约8 mm，4%多聚甲醛固定，石蜡包埋切片。

1.4指标检测4%多聚甲醛中固定的乳腺组织，进行脱水、石蜡包埋、切片和苏木素—伊红染色，镜下观察各组乳腺组织病理学变化并进行比较。应用放射免疫检测法测定大鼠血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、睾酮(T)水平。按照ER、PR免疫组化测试盒的说明检测激素受体表达。结果判定：ER、PR的免疫组化阳性产物为细胞核着黄色或棕黄色，以兔血清和PBS代替一抗体染色，作为阴性对照。在光学显微镜下观察细胞染色的情况，评估染色的程度和范围，在高倍视野(×40)计算200个细胞，统计阳性细胞的百分比，<25%为(-)，阳性细胞率<25%，但部分区域有较强着色阳性细胞者为(±)，25%～50%为(+)，51%～75% 为(++)，>75%为(+++)，分别积分为1、2、3、4、5分[11]。

2　结果

2.1各组大鼠生物表征的对比在异常黑胆质证模型阶段，与A组比较，B组大鼠造模第7天开始，体质量增长缓慢，体形渐消瘦。第14天出现舌干呈淡紫色，有瘀斑;皮毛枯燥欠光泽；精神不振或烦躁不安，易怒，反应迟钝，争食争水；大便干燥，小便色清，量多。第21天表现出舌干暗紫，有瘀斑，少苔；皮毛暗淡无光泽，蜷缩少动，易怒，反应迟钝，倦怠嗜睡，易惊；争食争水，大便成形，干湿适中；小便浅黄色，量少。A组大鼠皮毛光泽，体态活泼，反应敏捷，食欲好，大便正常，体质量增长正常。病证结合模型阶段及药物干预阶段，异常黑胆质成熟剂给药组大鼠皮毛尚可，较前变光泽，与异常黑胆质型乳腺增生症模型组相比，体质量上升，反应良好，舌苔舌质变淡，趋于正常。乳腺增生症模型组身体消瘦或体质量增长迅速，皮毛欠光泽，烦躁不安，易激惹，反应迟钝，活动减少或增加。异常黑胆质模型组和异常黑胆质型乳腺增生症组上述生物表征更趋恶化，异常黑胆质型乳腺增生症组死亡2只。

2.2各组大鼠第二对乳头高度比较与正常对照组比较，乳腺增生症模型组和异常黑胆质型乳腺增生症组第二对乳头高度显著增高，差异有统计学意义(P<0.01)。与异常黑胆质型乳腺增生症组比较，阳性对照组和异常黑胆质成熟剂给药组第二对乳头高度显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，尤其是异常黑胆质成熟剂中、高剂量组更明显(P<0.01),见表1。

2.3各组大鼠血清E2、P、T水平比较与正常对照组比较，乳腺增生症模型组及异常黑胆质型乳腺增生症组大鼠血清E2水平明显升高(P<0.01)，P和T明显降低(P<0.05～0.01)，差异有统计学意义。与乳腺增生症模型组比较，异常黑胆质型乳腺增生症组大鼠血清E2水平更高，差异有统计学意义(P<0.05～0.01)。与异常黑胆质型乳腺增生症组比较，异常黑胆质成熟剂中、高剂量组E2水平明显降低(P<0.05～0.01)；异常黑胆质成熟剂高剂量组P水平和中、高剂量组T水平明显增高，差异有统计学意义(P<0.05～0.01)，见表2。

表1　各组大鼠第二对乳头高度比较(±s， mm)

注：与正常对照组比较，**P<0.01； 与乳腺增生症模型组比较，#P<0.05；与异常黑胆质型乳腺增生症组比较，ΔP<0.05，ΔΔP<0.01。

表2　各组大鼠血清E2、P、T水平比较(±s)

注：与正常对照组比较，*P<0.01,**P<0.05； 与乳腺增生症模型组比较，#P<0.05；与异常黑胆质型乳腺增生症组比较，ΔP<0.05，ΔΔP<0.01。

2.4异常黑胆质成熟剂对异常黑胆质型乳腺增生症模型大鼠ER、PR的影响与正常对照组相比，乳腺增生症模型组和异常黑胆质型乳腺增生症组ER、PR阳性细胞表达明显增多，差异有统计学意义(P<0.05)；与异常黑胆质型乳腺增生症组比较，异常黑胆质成熟剂中、高剂量组ER、PR的表达下调，差异有统计学意义(P<0.05)；与异常黑胆质型乳腺增生症组相比，异常黑胆质成熟剂低剂量组ER、PR阳性表达差异无统计学意义(P>0.05)；与异常黑胆质型乳腺增生症组比较，阳性对照组ER、PR阳性细胞率明显下降，差异有统计学意义(P<0.01),见表3。雌激素受体在正常对照组(图1a)中几乎未表达，在异常黑胆质模型组(图1d)中表达很少，而在乳腺增生症模型组(图1b)，尤其在异常黑胆质型乳腺增生症组(图1c)中表达明显增多；在阳性对照组(图1e)和异常黑胆质成熟剂中、高剂量组(图1g和图1h)中表达不同程度减少，在异常黑胆质成熟剂低剂量组表达未明显减少。

表3　异常黑胆质成熟剂对各组大鼠乳腺组织中ER、PR表达的影响/只

注：与正常对照组比较，**P<0.01； 与异常黑胆质型乳腺增生症组比较，ΔP<0.05，ΔΔP<0.01。

a: 正常对照组(HE×100)

b：乳腺增生症模型组(HE×40)

c: 异常黑胆质型乳腺增生症组(HE×200)

d: 异常黑胆质模型组(HE×100)

e: 阳性对照组(HE×40)

f: 异常黑胆质成熟剂低剂量组(HE×40)

g：异常黑胆质成熟剂中剂量组(HE×100)

h：异常黑胆质成熟剂高剂量组(HE×40)

图1异常黑胆质成熟剂对各组大鼠乳腺组织中ER表达的影响

3　讨论

3.1病证结合动物模型的建立及异常黑胆质成熟剂对模型大鼠生物表征的影响辨证论治是维医理论体系的特色和维医治疗疾病的精华，证候则是所有传统医学认识和治疗疾病的依据。病证结合模型的建立是继承、发展维医以及实现维医现代化的基础，是维西医结合研究的重要环节。病证结合模型则强调“病”和“证”的有机结合，更符合临床实际，保留了维医传统理论体系的精髓。因此建立病证结合动物模型是中药、维药复方研究的必要途径。在维医病证结合动物模型的研究方面已经成功建立了异常黑胆质证型肝癌、异常黑胆质证型痴呆和异常黑胆质证型哮喘等大鼠动物模型，已经发现乳腺增生症与异常黑胆质证的密切联系[12-14]。本研究在此基础上采用异常黑胆质证经典造模方结合雌激素联合孕激素的方法建立了异常黑胆质证型乳腺增生症病证大鼠模型，并用异常黑胆质成熟剂干预，观察各组大鼠的生物表征变化及异常黑胆质成熟剂对大鼠生物表征的影响，结果发现异常黑胆质成熟剂对异常黑胆质证生物表征有明显的改善作用。维吾尔医学认为，乳腺增生症以黑胆质体液的异常为发病之本，以七情过度、情志异常为发病之因，以机体干寒属性偏盛为发病之标。异常黑胆质体液属性干寒，作用于脑，使脑的干寒属性增加，影响脑的情志调节功能。维吾尔医治疗本病，首先给予异常体液的成熟剂即异常黑胆质成熟剂，异常黑胆质成熟剂的主要功能是成熟异常黑胆质，使异常黑胆质体液聚集在体内的各种排泄部位，易被清除剂排出体外，从而恢复体液的平衡，改善异常黑胆质所致的生物表征。

3.2异常黑胆质成熟剂对病证结合大鼠模型激素水平的调节作用乳腺增生症是育龄期妇女的常见病，关于乳腺增生症的确切原因至今尚未完全明了。现代研究目前比较公认的观点是体内性激素水平紊乱，尤其是雌激素水平过量或孕激素分泌不足、雌孕激素比例失调所致。乳腺组织受到雌激素的长期刺激又缺乏孕激素对抗时，E2作用于敏感的乳腺组织细胞，诱导乳腺实质的大量增生。维吾尔医体液论认为，异常黑胆质体液作用于肝脏，导致肝脏对激素失活功能的减弱[15]。本研究结果显示，与正常对照组相比，异常黑胆质型乳腺增生症组大鼠血清E2水平明显升高，P和T水平明显降低，差异有统计学意义(P <0.05)。与异常黑胆质型乳腺增生症组比较，异常黑胆质成熟剂中、高剂量组大鼠血清E2水平降低， P和T水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)，低剂量组虽也有此变化，但差异无统计学意义，作用呈剂量依赖性，说明异常黑胆质成熟剂可降低异常黑胆质型乳腺增生症组大鼠血清E2水平，升高P和T水平。此结果与张琳等[16]与孙二虎等[17]的研究结果相似，异常黑胆质成熟剂一方面降低E2水平，另一方面使P和T水平增高，从而起到对抗雌激素的作用，更好地纠正体内激素水平紊乱。

3.3异常黑胆质成熟剂对ER、PR表达的下调作用ER、PR的表达及乳腺组织自身对激素敏感性的增高在乳腺增生症的发生、发展中起重要的作用[18]。过多的E2导乳腺实质增生，增生的细胞通过激素受体系统促使ER、PR合成增多，提高乳腺上皮对雌激素的敏感性，就此形成恶性循环，导致乳腺上皮的病理性增生甚至恶变。本研究结果显示，与正常对照组相比，病证结合模型组ER、PR表达上调，差异有统计学意义(P<0.01)。与病证结合模型组比较，异常黑胆质成熟剂中、高剂量组大鼠乳腺组织ER、PR的表达水平下调，差异有统计学意义(P<0.05～0.01)，低剂量组虽也有此变化，但差异无统计学意义，表明异常黑胆质成熟剂可下调大鼠乳腺组织中ER、PR的表达，可抑制其表达。本研究结果与相关研究结果相符[19-20]。可见，异常黑胆质成熟剂通过下调ER、PR的表达而降低乳腺组织对雌激素的敏感性。

综上所述，维吾尔医现代研究表明，异常黑胆质成熟剂对神经-内分泌-免疫网络有较好的调节作用，异常黑胆质成熟剂可改善病证结合模型大鼠的生物表征，减轻乳腺增生的程度，其作用机理可能通过下调ER、PR的表达，调节体内激素水平，纠正雌孕激素失调，间接作用于靶器官乳腺，从而达到治疗乳腺增生症的目的。乳腺增生症是病因尚未完全明了的复杂疾病，其发病机制与多因素、多途径有关，且异常黑胆质成熟剂为复方制剂，其作用机制尚需进一步研究。

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(本文编辑杨晨晨)

Study on the effect of Abnormal Savda Munziq on rat model of mammary gland hyperpalsia with abnormal savda syndrome

Mireguli Ainaidu1, Zulayati Kuerban2, Mailipati Muhabati1, Nuermaimaiti Aimaiti1

(1CollegeofTraditionalUyghurMedicine,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China;2NuclearMedicineDepartment，TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,

ObjectiveTo explore the intervention of Abnormal Savda Munziq formula to rat model of mammary gland hyperplasia with Abnormal Savda Syndrome and the possible mechanism. Methods80 Wistar rats were randomly divided into normal control group, model group, positive control group, Abnormal Sawda Syndrome model group, mammary gland hyperplasia with Abnormal Sawda Syndrome group, Abnormal Sawda Munziq high, middle and low dose group. The rat model of abnormal savda syndrome was established by using classical method, then using combined estrogen and progesterone method to establish the rat model of mammary gland hyperpalsia with abnormal savda syndrome, finally to intervene applying of abnormal savda munziq formula, to observe the biological characterization of each group,to measure rat′s nipple height, using immunoradiometric assay to detect estradiol (E2), progesterone (P) and testosterone (T) in serum,make pathological slices, to observe the pathological changes of breast tissue, and to test expression of estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) and analyse its comparation. ResultsMammary gland hyperplasia with Abnormal Sawda Syndrome group compared with normal control group, rat′s nipple height increased, E2levels increased significantly, P and T levels significantly decreased, ER, PR expression presents up-regulation, the difference had statistical significance (P<0.05). Abnormal Sawda Munziq dosage groups compared with mammary gland hyperplasia with Abnormal Sawda Syndrome group, abnormal sawda munziq can improve the biological characterization of rats of mammary gland hyperplasia with Abnormal Sawda Syndrome group. In Abnormal Savda Munziq middle and high dose group, rats nipple height were shrinked , rat serum E2level were reduced, P and T levels were rised, breast tissue ER, PR expression level presents down-regulation, the difference had statistical significance (P<0.05), abnormal sawda munziq low dose group also have this change, but no statistical significance. ConclusionAbnormal Savda Munziq formula can improve the biological characterization of rat model of mammary gland hyperplasia with Abnormal Sawda Syndrome, by correcting the estrogen and progesterone imbalance and cut the estrogen and progesterone receptor expression to alleviate the degree of mammary gland hyperplasia in rat models.

mammary gland hyperplasia; Abnormal Savda Syndrome; Abnormal Savda Munziq; sex hermone receptor

新疆维吾尔自治区高校科研计划(青年启动基金)(XJEDU2013S18)

米热古丽·艾乃都(1978-)，女(维吾尔族)，硕士，讲师，研究方向：维吾尔医学基础研究。

努尔买买提·艾买提，男(维吾尔族)，博士，教授，博士生导师，研究方向：新疆重大疾病的维吾尔医干预，E-mail：oglan1972@126.com。

R29

A

1009-5551(2016)06-0686-06

10.3969/j.issn.1009-5551.2016.06.006

2016-01-07]