中国HIV感染者/AIDS患者服用抗病毒治疗药物后耐药性的系统综述

梁 欣，彭晓霞（首都医科大学，北京 100069）

中国HIV感染者/AIDS患者服用抗病毒治疗药物后耐药性的系统综述

梁 欣，彭晓霞
（首都医科大学，北京 100069）

目的 了解接受抗病毒治疗（ART）后，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者/艾滋病（AIDS）患者耐药性。方法 检索中国知网，万方数据资源系统和PubMed数据库，收集中国HIV感染者/AIDS患者ART后耐药性相关文献，进行Meta分析。结果 最终纳入15篇文献（1篇英文和14篇中文），其中3篇质量评分6分，4篇为7分，8篇为8分。异质性检验显示，差异有统计学意义（Q=45.98，P＜0.001），存在异质性，所以采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示中国HIV感染者/AIDS患者ART后总耐药率为4%（4%～5%）。Begg's检验P= 0.012，说明存在发表偏倚。通过敏感度分析删除文献后，合并效应量仍为4%（4%～5%）。结论 中国HIV感染者/AIDS患者经ART后总耐药率不高。

人类免疫缺陷病毒；获得性免疫缺陷综合征；艾滋病；抗病毒治疗；抗药性，微生物；耐药性

［Chin J Infect Control，2016，15（4）：254—257，261］

艾滋病抗病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）降低了人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者/艾滋病（acquired immunodefi-ciency syndrome，AIDS）患者的发病率及死亡率［1］，但随之产生的病毒耐药性，已成为抗病毒治疗失败的主要原因［2］。减少耐药的发生，可以提高患者ART依从性，有助于更好地抑制病毒复制，提高免疫功能，延缓病程发展，以及降低死亡风险［3—4］。我国免费抗病毒治疗已在全国范围内广泛开展，患者能选择的药物种类有限，因此，了解我国患者耐药性情况对提高抗病毒治疗效果具有重要意义。国内针对ART后的HIV感染者/AIDS患者的耐药性研究较多，本研究旨在收集此类研究的文献，并进行Meta分析，系统评估中国总耐药性发生率。

1　资料与方法

1.1文献检索和数据提取 检索CNKI数据库，万方数据库，PUBMED数据库，在CNKI数据库，万方数据库中以“SU=（HIV+AIDS+艾滋病+获得性免疫综合征）＊（高效抗反转录+抗病毒+治疗+服药）and TI=（药物阻抗+耐药性+病毒抑制失败）”为检索式进行检索；在PubMed数据库中以“（“drug resistance”or“virus suppression”）and（“highly ac-tive antiretroviral therapy”or“ART”）and（“HIV”or “AIDS”）AND“China””为检索式进行检索。文献检索时间范围为2004年1月1日—2015年6月1日。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：（1）研究对象为抗病毒治疗后的HIV感染者/AIDS患者；（2）抗病毒治疗≥6个月；（3）病毒载量≥1 000 copies/mL，或检出对核苷类反转录酶抑制剂（NRTI），非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）和蛋白酶抑制剂（PI）中任何一种均耐药的耐药性基因。排除标准：（1）文章数据不完整或出现矛盾；（2）未描述耐药性的判断标准；（3）样本例数＜30或未报告样本量；（4）研究对象非中国的研究；（5）只关注某一特殊群体。

1.3质量评价 应用Loney等［5］提出的疾病患病率或发病率研究质量评价标准，对入选文献进行质量评价，总分8分，分数越高，文献质量越好。

1.4数据收集 建立文献信息资料提取数据库，资料提取内容主要包括题名、作者、发表年份、耐药性的定义、研究对象的特点、样本量、抗病毒治疗后总耐药的例数。根据提取的主要信息总结归纳文献内容，进行定性描述。

1.5统计分析 应用R软件（R—3.21）进行Meta分析。对数据资料进行异质性检验（Q检验），并计算I2测量异质性大小。存在异质性时使用随机效应模型，不存在异质性时使用固定效应模型。采用漏斗图，判断是否存在发表偏倚。

2　结果

2.1纳入文献 搜索中文文献280篇，英文文献16篇，共296篇。其中CNKI中文全文数据库184篇，万方中文全文数据库96篇，pubmed 16篇；删除重复78篇，阅读题目和摘要删除不相关文献30篇，综述或述评类文献34篇，初步筛选出文献154篇，根据纳入及排除标准共排除139篇，其中纳入标准一排除32篇、纳入标准二排除25篇、纳入标准三排除33篇、排除标准三排除5篇、排除标准四排除4篇、排除标准五排除40篇，最终纳入15篇文献。

2.2纳入文献基本情况 15篇纳入文献中，3篇质量评分6分，4篇为7分，8篇为8分。研究对象人群均为正在接受ART的HIV感染者/AIDS患者。耐药性定义，3篇文章病毒载量≥1 000 copies/mL；其余都为病毒载量≥1 000 copies/mL，并检出对核苷类反转录酶，非核苷类反转录酶和蛋白酶抑制剂都耐药的基因。

2.3定量分析 对15篇文献［6—20］进行异质性检验，差异有统计学意义（Q=45.98，P＜0.0001），存在异质性，但I2=69.6%，异质性可以接受，所以采用随机效应模型。Meta分析结果显示，中国HIV感染者/AIDS患者ART后总耐药率为4%（4%～5%）。见图1。

图1　我国HIV感染者/AIDS患者ART后耐药性Meta分析森林图Figure 1 Forest plots of Meta-analysis on drug resistance in Chinese HIV infected/AIDS patients after ART

2.4发表偏倚和敏感度分析 采用漏斗图观察各研究是否存在偏移，漏斗图点阵呈倒三角形，有4个点超出三角形之外，进行begg's检验，（t= —2.905，P=0.012），说明存在发表偏倚。见图2。删除文献（王晶2014和郑锦雷2011）后，I2变为65.4%，异质性略微降低，通过敏感度分析删除研究后，合并效应量仍为4%（4%～5%），见图3。

图2　我国HIV感染者/AIDS患者ART后耐药性文献发表偏倚漏斗图Figure 2 Funnel plot of publication bias of articles about drug resistance in Chinese HIV infected/AIDS patients after ART

图3　我国HIV感染者/AIDS患者ART后耐药性文献敏感分析后的森林图Figure 3 Forest plot of sensitive analysis on articles about drug resistance in Chinese HIV infected/AIDS patients after ART

2.5定性分析结果 15篇文献中判断是否耐药的标准不尽相同，但基本符合耐药性定义的标准。1篇文章只有核苷类反转录酶，非核苷类反转录酶抑制剂同时耐药的例数。

3　讨论

系统评价结果显示，中国HIV感染者/AIDS患者ART后总耐药率为4%，低于国内河南，江苏，浙江等地的调查结果（7.7%～30.3%）［2123］，以及世界卫生组织报道的中低收入国家总耐药率（6.8%）。

本研究存在一定的发表偏倚，可能原因为纳入的文献覆盖河南、山西、安徽、湖北、山东、吉林、广西、湖南、云南和北京10个地区的抗病毒治疗患者，耐药率存在地区差异性；而且15篇文献中的研究对象抗病毒治疗时间不一致，因为随着抗病毒治疗时间的延长，病毒被抑制的病例比例也会发生变化。其他一些发展中国家的研究结果显示，抗病毒治疗6个月，病毒载量下降至200～500 copies/mL的比率为72%～90%［24—26］，治疗12个月时病毒被抑制的患者比率为50%～86%［27］。研究［28］认为，治疗时间越长患者耐药性降低，与横断面调查无法分析患者的死亡或失访有关。

中国HIV感染者/AIDS患者ART后耐药的影响因素分析：不同性别、文化程度、民族、职业均与耐药无关；不同抗病毒治疗时间患者耐药发生率比较，差异有统计学意义（χ2=5.153，P=0.023），抗病毒治疗时间长患者耐药率高［6］。未婚与已婚患者耐药发生率比较，差异有统计学意义（χ2=5.74，P ＜0.05）；年龄30岁左右是耐药的风险因素；经既往有偿采供血途径感染是耐药的风险因素（HR= 2.3，95%CI：1.77～3.05）；初始治疗CD4+T细胞过低是耐药的风险因素（HR=2.3，95%CI：1.47～3.50）［16］，但亦有文献［13］报道，不同基线CD4+T细胞数的患者HIV耐药发生率差异并无统计学意义。经静脉吸毒感染HIV的患者耐药发生率高于性途径感染，差异有统计学意义（χ2=10.898，P＜0.005）；抗菌药物治疗依从性差是耐药的风险因素［10］。用药方案与耐药发生率无关［11］。

本研究不足之处是未考虑未经抗病毒治疗原发性耐药的情况，但匡季秋［16］的研究显示，我国未经抗病毒治疗的HIV/AIDS患者人群中HIV-1原发性耐药的发生比率处于较低水平，仅为1.3%。

综上所述，中国HIV感染者/AIDS病人ART后总耐药率为4%（95%CI 4%，5%）。影响耐药性的因素有未婚、年龄在30岁以下、经既往有偿采供血途径和经静脉吸毒感染、初始治疗CD4+T细胞过低、抗菌药物治疗依从性差、参加抗病毒治疗和治疗时间长。

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（本文编辑：左双燕）

Systematical review of drug resistance in Chinese HIV/AIDS patients after antiretroviral therapy

LIANG Xin，PENG Xiao-xia（Capital Medical University，Beijing100069，China）

Objective To understand drug resistance in patients with human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome（HIV/AIDS）after antiretroviral therapy（ART）.Methods Articles about drug resistance in HIV/AIDS patients after ART were retrieved from Wangfang data，China National Knowledge Infrastructure（CNKI），and PubMed.Meta analysis were performed.Results 15 articles（1 English and 14 Chinese）were extracted，quality score of 3，4，and 8 articles was 6，7，and 8 respectively.Heterogeneity of the included stud-ies showed the difference was significant（Q=45.98，P＜0.001），there was heterogeneity，random-effects models was conducted for Meta analysis，which revealed that the overall drug resistance rate in HIV/AIDS patients in China was 4%（4%—5%）；Begg's test showed that P=0.012，there was publication bias.After articles were excluded through sensitivity analysis，the combined effect was still 4%（4%—5%）.Conclusion The overall drug resistance rate in Chinese HIV/AIDS patients after ART is not high.

human immunodeficiency virus；acquired immunodeficiency syndrome；antiviral therapy；antiretrovi-ral therapy；drug resistance，microbial；drug resistance

R512.91

A

1671—9638（2016）04—0254—05

10.3969/j.issn.1671-9638.2016.04.009

2015—07—25

梁欣（1982—），女（汉族），山西省新绛县人，主治医师，主要从事性病艾滋病研究。

梁欣 E-mail：doris＿liang@126.com