探索他汀类药物治疗急性短暂性脑缺血发作对氯吡格雷血小板作用抑制率影响

周俊英

探索他汀类药物治疗急性短暂性脑缺血发作对氯吡格雷血小板作用抑制率影响

周俊英

目的 探讨他汀类药物与氯吡格雷联合在急性短暂性脑缺血发作患者中，对氯吡格雷血小板抑制率的影响。方法 选择首次诊断急性短暂性脑缺血发作（TIA）患57例，随机分A、B、C组，每组19例，A组给予10 mg/次瑞舒伐他汀，口服，1次/d，B组给予20 mg/次阿托伐他汀，口服，1次/d，C组安慰剂对照；给予氯吡格雷75 mg/次，口服，1次/d；其他基础治疗均相同；采用血栓弹力图（Thrombelastography，TEG）检测5 d后血小板抑制率，检测指标包括：检测反应时间、凝固时间、凝固角、最大凝固振幅等参数指标。结果A组血小板抑制率为（53.4±7.2）%，B组血小板抑制率为（46.5±6.8）%，C组血小板抑制率为（56.7±5.9）%，A组和B组与C组相比，P＜0.05，具有统计学差异；A组和B组相比，P＜0.05，具有统计学差异。结论 他汀类药物与氯吡格雷联合应用会降低氯吡格雷的血小板抑制率，不同他汀同时存在差异性，瑞舒伐他汀相较阿托伐他汀对氯吡格雷血小板抑制作用影响小。

急性短暂性性脑缺血发作；他汀；氯吡格雷；血小板抑制率

短暂性脑缺血发作（TIA）是由于血管原因所致的突发性、局灶性神经功能（脑、脊髓或视网膜）功能障碍，持续时间小于24 h，不存在急性脑梗死等症状[1]。反复TIA可进展为脑梗死。血液高凝状态及纤溶障碍为TIA反复发作或进展为脑梗死促发因素[2]。而他汀类药物是《2014中国缺血卒中/TIA二级预防指南》明确推荐基石用药。在卒中预防方面，他汀类药物治疗已成为继阿司匹林和降压治疗之后的最重要进展。因此阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物联合应用已经是缺血性卒中最基础、广泛的治疗方案[3]。

近年来，随着国内外研究显示[4]，在IS或TIA患者中阿司匹林抵抗为3%～85%，氯吡格雷抵抗为28%～44%。抗血小板抵抗包括患者相关原因和药物相关原因。患者相关原因有依从性、代谢、基因和心血管相关危险因素如糖尿病、肥胖、吸烟、高脂血症等；药物相关因素包括药物剂量、药物相互作用等[5-6]。本研究旨在探索与氯吡格雷联合应用最为广泛的他汀类药物对其血小板抑制率的影响，并分析引起这一现象的原因。

1　对象和方法

1.1临床资料

选取2015年1月～2015年6月在我院住院的57例首次确认TIA患者，随机分为A、B、C三组，每组19例，A组年龄45～75岁，平均年龄（60±3.0）岁，其中男性10例，女性9例；B组年龄45～75岁，平均年龄（60±6.0）岁，其中男性11例，女性8例；C组年龄45～75岁，平均年龄（60±4.0）岁，其中男性9例，女性10例；排除标准：（1）对氯吡格雷或和他汀活性物质或辅料过敏；（2）严重肝脏损伤和活动性肝炎的患者；（3）活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血；（4）哺乳期；（5）胆红素超过34 μmmol/L的肝脏疾病患者；（6）血清肌酐超过176 μmmol/L；（7）血小板计数＜100×109/L[3]；（8）凝血时间超过正常1.5倍；（9）有出血史；（10）贫血（血红蛋白＜100 g/L）；（11）肾功能不全（肌酐＞221 μmol/L）[7]。

1.2仪器和方法

A组给予10 mg/次瑞舒伐他汀（商品名：可定，阿斯利康制药有限公司），口服，1次/d；B组给予20 mg/次阿托伐他汀（商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司），口服，1次/d；C组安慰剂空白对照；给予75 mg/次的氯吡格雷（商品名：波立维、赛诺菲、安万特制药有限公司），口服，1次/d；其他基础治疗均相同。所有患者5 d后常规抽取静脉血检查血小板计数，血液生化指标，凝血指标以及血脂指标。采血后置于含3.2%柠檬酸钠和肝素钾的采血管内，并于5 d后进行TEG检测。具体方法：使用TEG凝血分析仪5 000型（Haemoscope公司，美国）。试剂包括高岭土（含1%的Kaolin液）、激活剂F（由蝮蛇巴曲酶和血小板ⅩⅢa因子混合而成）、花生四烯酸（Arachidonic Acid，AA）和二磷酸腺苷（Adenosine Diphosphate，ADP），上述试剂均由Haemoscope公司提供。使用4个通道进行检测：（1）高岭土；（2）F；（3）F+AA；（4）F+ADP。AA或ADP诱导血小板抑制率由计算机软件根据以下公式：抑制率（%）=[（MAADP or AA-MA fibrin）/（MA thrombin-MA fibrin）]×100%。其中，MAAA=AA诱导的血凝块强度，MAADP=ADP诱导的血凝块强度，MA fibrin=纤维蛋白的凝块强[8]。

2　结果

A组血小板抑制率为（53.4±7.2）%，B组血小板抑制率为（46.5±6.8）%，C组血小板抑制率为（56.7±5.9）%，A组和B组与C组相比，P＜0.05，具有统计学差异；A组和B组相比，P＜0.05，具有统计学差异。见表1。

表1　A、B、C三组5 d后血小板抑制率（，%）

表1　A、B、C三组5 d后血小板抑制率（，%）

注：*代表试验组A组和B组相比较，**代表试验组与空白对照组相比较。

组别 n 5 d后 t P A 19 53.4±7.2 2.231 0.03* B 19 46.5±6.8 1.117 0.02 C 19 56.7±5.9 0.231 0.01**

3　讨论

在急性缺血性脑血管病患者中，他汀与氯吡格雷联合应用，他汀会影响氯吡格雷抗血小板作用。但是不同他汀之间存在差异性，本研究中的瑞舒伐他汀对氯吡格雷抗血小板作用远小于阿托伐他汀。

氯吡格雷本身非活性药物，其发挥药效需要经过体内的肝脏代谢，而肝脏中同工酶细胞色素P 450酶参与代谢，其中CYP3A4发挥最主要作用，同样经过CYP4503A4代谢的药物会竞争氯吡格雷的代谢，减弱氯吡格雷在体内的代谢，影响氯吡格雷的抗血小板作用。

他汀是通过竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的作用而阻断内源性胆固醇的合成。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀均是通过CYP4503A4酶代谢，氟伐他汀是通过CYP4502C9酶代谢，瑞舒伐他汀是90%原型排泄，10%通过CYP4502C9参与代谢。因此在此研究中会发现瑞舒伐他汀对氯吡格雷的抗血小板作用影响较阿托伐他汀小。

他汀是治疗急性缺血性卒中过程中与氯吡格雷联合应用最为广泛的药物之一，通过本研究我们发现由于不同他汀代谢途径的差异性，会引起氯吡格雷对血小板的抑制率降低，在临床应引起重视。

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To Explore the Effect of Statins in the Treatment of Acute Transient Ischemic Attack on Clopidogrel Platelet Inhibition Rate

ZHOU Junying Department of Neurology， The People's Hospital of Puyang，Puyang He'nan 457000， China

Objective To investigate the effects of statins and clopidogrel on the platelet inhibition rate of clopidogrel in patients with acute transient ischemic attack. Methods Select first diagnosed acute transient ischemic attack （TIA） suffering from 57 cases， were randomly divided into A， B， C group， 19 cases in each group， a group give 10 mg / time of rosuvastatin，orally， 1 time / D， group B given atorvastatin 20 mg atorvastatin， oral，once daily， group C placebo-controlled； give clopidogrel 75 mg / time，oral， once daily， other therapies were the same； using thromboelastography（Thrombelastography TEG） were detected in 5 of the d after platelet inhibition rate， detection indicators include: detection of reaction time，setting time， the setting angle， maximum coagulation vibration amplitude and other parameters. Results A group of platelet inhibition rate（53.4±7.2）%， group B platelet inhibition rate （46.5±6.8）%， C group， the platelet inhibition rate （56.7±5.9）%， compared group A and group B and C group， P＜0.05， with statistical difference， compared group A and group B， P＜0.05， with statistical difference. Conclusion Statins and clopidogrel can reduce clopidogrel platelet inhibition rate and different statin exist at the same time difference， rosuvastatin of atorvastatin compared with atorvastatin on clopidogrel platelet inhibition effect is small.

Acute transient ischemic attack， Statins， Clopidogrel， Platelet inhibition rate

R743.31

A

1674-9308（2016）20-0138-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.20.092

濮阳市人民医院神经内科，河南 濮阳 457000

1.3统计学方法