慢性中性粒细胞白血病伴浆细胞疾病的临床分析

赵彩芳，胡慧仙

慢性中性粒细胞白血病伴浆细胞疾病的临床分析

赵彩芳，胡慧仙

目的探讨慢性中性粒细胞白血病（CNL）伴浆细胞疾病的临床表现、诊断和治疗。方法总结国内8例CNL伴浆细胞疾病患者的临床特征，并查阅相关文献，探讨其治疗方法。结果CNL伴浆细胞疾病主要包括多发性骨髓瘤和意义未明单克隆免疫球蛋白增高血症，两种疾病可能源于共同的造血干细胞异常，可采取化疗治疗。结论CNL伴浆细胞疾病是一种罕见的骨髓增殖性肿瘤，诊断需谨慎，其病因、发病机制及治疗方案需进一步探讨。

白血病，中性粒细胞，慢性；浆细胞疾病；多发性骨髓瘤；意义未明单克隆免疫球蛋白增高血症

1　临床资料

1.1一般资料以“慢性中性粒细胞白血病”为主题词，检索1998—2015年万方医学网的数据库，查到CNL相关报道共88篇，其中合并浆细胞疾病包括多发性骨髓瘤（MM）或意义未明单克隆免疫球蛋白增高血症（MGUS）病例7例，加本院收治1例，共8例。其中男6例，女2例；年龄46～77岁，中位年龄64岁。

1.2临床表现和体征本病起病隐匿，2例起病时无明显症状，因检查发现白细胞（WBC）明显异常就诊；6例有乏力。3例合并腹胀纳差，2例有出血倾向，2例有痛风性关节炎表现，1例有发热，8例浅表淋巴结均无肿大，1例有胸骨压痛，2例肝肿大，肋下2～4 cm，8例均脾脏肿大，肋下3～8 cm。见表1。

表1　8例患者初诊时临床及实验室特点

1.3实验室检查8例患者初诊时外周血WBC均明显升高，其中＞30×109/L 7例，分类以成熟中性粒细胞（ANC）为主，平均89.4%（75.1%～93.7%），形态上以分叶核为主，其次为杆状核。有1例患者血小板42×109/L，余血红蛋白及血小板均正常。血中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分均增高：195～470分，阳性率89%～100%。4例血清维生素 B12及尿酸水平升高。8例患者免疫固定电泳均提示存在单克隆免疫球蛋白血症，以IgA为多见（表1）。骨髓象：有核细胞增生5例为极度活跃，3例明显活跃，粒红比例显著增高，粒系增生极度活跃，以中性杆状及分叶核粒细胞增多为主，粒系均值占82.6%（65.0%～91.5%），部分可见巨大核分叶过多粒细胞、环形核粒细胞及杜勒小体，少数细胞可见空泡。CNL-MGUS患者骨髓浆细胞比例在0 ～3%，为成熟浆细胞，其中2例行免疫分型未见表型异常细胞。4例CNL-MM患者骨髓浆细胞比例分别为 34.5%、18.5%、19%、18%，多为原始及幼稚浆细胞，可见双核、多核浆细胞，免疫分型提示表达CD138、CD38。6例行骨髓活检者示造血组织增生明显活跃至极度活跃，粒系增生显著，以成熟阶段粒细胞为主。8例患者骨髓染色体均为正常核型，骨髓Ph染色体、BCR/ABL及JAK2 V617F融合基因阴性。本院诊治的1例CNL-MGUS患 者BCR/ABLp230、FIP1L1-PDGFR、ETV6-PDGFR、CALR、W515L/K、CSF3R融合基因均阴性，IgH及TCR基因重排阴性。

1.4影像检查4例CNL-MM患者中3例存在骨骼破坏。本院诊治的 1例CNL-MGUS患者骨骼ECT：第8、9胸椎骨质破坏，局部骨质代谢不同程度活跃；第7胸椎形态结构未见明显异常，骨质代谢轻度异常活跃灶，以上提示肿瘤性病变可能性大。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）：全身多发骨髓代谢弥散性异常增高；脾大，代谢无异常增高；双侧胸腔积液；双肺支气管炎、肺气肿伴多发肺大泡形成，左肺上叶舌段少许感染；T7、T8、L1、L3椎体许莫氏结节，L5椎体压缩性骨折。其余3例CNL-MGUS患者无明显骨质破坏表现。8例 CNL患者经胸腹部CT及B超等检查均未发现其他肿瘤性疾病，2例有肺部感染性病变。8例患者腹部彩超均有脾肿大，2例合并肝肿大。

1.5治疗和预后8例患者中5例早期以类白血病反应治疗半月到1个月，1例以痛风治疗2个月，效果均不佳。1例患者发现膀胱血肿28个月后诊断CNLMM；本院诊治的患者在外院误诊为不典型慢性粒细胞白血病1年。4例CNLMM患者确诊后均采取化疗治疗，包括CTD方案（环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松）、T-VAD方案（沙利度胺+长春地辛+多柔比星+地塞米松）、M2方案（长春辛碱+环磷酰胺+卡氮芥+强的松）、VTD方案（长春地辛+沙利度胺+地塞米松），治疗2～6疗程不等。MM达到部分缓解或完全缓解，其中2例脾脏有明显缩小，白细胞数有效控制，2例化疗间歇期需要羟基脲片及干扰素针维持治疗以控制白细胞数及脾肿大。4例CNL-MGUS患者均给予羟基脲片治疗，其中3例结合干扰素 -2b针治疗，脾脏肿大均缓解，临床症状明显改善，但2例复查骨髓未达到完全缓解。文献报道的7例患者随访时间6～61个月，4例处于持续临床缓解，分别为6、8、24及61个月。1例CNL-MGUS患者曾行1疗程马法兰+泼尼松治疗［1］，因严重粒细胞缺乏而停用，随访2.5年后血涂片原粒细胞明显增多，骨髓检查示原粒细胞＞30%，转化为急性粒细胞白血病（AML-M2型）；本院诊治的CNL-MGUS患者目前随访18个月未进展为MM或急性白血病。

2　讨论

CNL主要见于60岁以上老年人，男性多于女性。多数患者初期并无症状，因血常规异常就诊，有症状者多感乏力或腹胀，其次为体质量下降、盗汗、腹部包块、痛风性关节炎或出血。诊断时多数无发热、感染征象，88%～100%患者有脾大，可合并肝肿大，淋巴结肿大少见。

CSF3R等基因为CNL诊断和治疗奠定了基础。Maxson等［2］报道9例CNL 和 18例不典型慢性粒细胞白血病（aCML）患者含CSF3R突变为88.9%及44.4%。Pardanani等［3］发现CSF3R突变在12例CNL中的阳性率为100%，其中CSF3RT618I占10例，同时SETBP1表达率为33%。崔亚娟等［4］研究表明2例CNL-MGUS患者CSF3R、ASXL1、SETBP1和CALR基因突变均阴性。本院1例病例也未检测到CSF3R突变。

目前全世界报道CNL约150例［5］，但已有30余例CNL伴浆细胞疾病的报告，主要为MM和MGUS。CNL伴浆细胞疾病是后者的类白血病反应还是两种疾病同时存在尚存争议。Standen等［6］报道2例，同时复习文献后发现在＜50例的报告中有9例 CNL-MM，通过研究CNL-MM的克隆形成能力表明骨髓瘤与CNL并存时髓系增生现象是浆细胞浸润的一种多克隆性反应，副蛋白或浆细胞会辅助影响微循环中细胞数量或骨髓基质细胞，直接增进骨髓细胞形成。Kusaba等［7］研究发现CNL并发骨髓瘤患者血清中G-CSF水平升高，异常浆细胞抗G-CSF抗体阳性，说明骨髓瘤细胞分泌的G-CSF可直接引起中性粒细胞增多。然而，若用M蛋白或浆细胞引起多克隆髓系扩增难以解释患者几乎均有的肝脾肿大现象，且部分患者可发生急性变。Dincol等［8］报道1例71岁CNLMM患者，诊断14个月后转化为急性粒单核细胞白血病。证明原有中性粒细胞增多为恶性克隆即CNL而非浆细胞疾病的类白血病反应。Bohm等［9］在研究CNL时发现，在一些CNL患者中存在T淋巴细胞的单克隆性增殖，提示CNL中中性粒细胞的异常克隆性增殖可能起源于比髓系祖细胞分化更早期阶段。因此，世界卫生组织要求浆细胞疾病或其他肿瘤出现中性粒细胞明显增多诊断CNL时，一定要有克隆性中性粒细胞增多的依据，以免类白血病反应误诊为CNL。

CNL生存期从半年到6年不等，羟基脲片为最常用药物，干扰素针能提高疗效。个别患者采用阿糖胞苷、高三尖杉酯碱针等治疗，但很少能获得长期缓解。对年轻患者应尽早行异基因造血干细胞移植［10］。CNL-MM患者需针对MM行化疗，期间可根据血象适当加用羟基脲片或干扰素针治疗，而对于CNL-MG US患者仍采取羟基脲片及干扰素针治疗。CSF3R等突变的发现提供了新治疗方法，包括达沙替尼、鲁索利替尼等激酶抑制剂，并已经有报告获得一定疗效［11］。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.07.021

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1671-0800（2016）07-0883-03作者单位： 321001浙江省金华，金华市中心医院通信作者： 赵彩芳，Email：13714898@qq.com慢性中性粒细胞白血病（CNL）是一种罕见的血液系统恶性肿瘤，临床上以成熟中性粒细胞持续增多、脾肿大为主要特征。其发病率较低，而CNL伴浆细胞疾病则更少见，由于缺乏对该病的认识，故常造成漏诊或误诊。为了提高临床诊疗水平，笔者复习了1998—2015年国内相关7例，结合浙江省金华市中心医院收治1例病例资料，总结分析如下。

2015-07-20（本文编辑：孙海儿）