葛根素注射液治疗冠心病心绞痛的疗效及安全性的系统评价

刘兴磊　王恒和　程　　刚　杨丰文（天津中医药大学，天津 30093；2天津中医药大学第一附属医院，天津 30093）



葛根素注射液治疗冠心病心绞痛的疗效及安全性的系统评价

刘兴磊1王恒和2△程刚1杨丰文1
（1天津中医药大学，天津 300193；2天津中医药大学第一附属医院，天津 300193）

目的 评价葛根素注射液治疗冠心病心绞痛的有效性。方法 检索CNKI、万方、维普、CBMdisc、PubMed等数据库自建库以来至2015年10月公开发表的与葛根素注射液辅助治疗冠心病心绞痛相关的随机对照试验，并手工检索纳入文献的参考文献。对筛选出的文献查找全文，纳入研究方法学质量评价采用Cochrane系统评价方法，采用Revman5.3软件对收集的信息进行统计分析。结果 共检索到789篇文献，按照纳入排除标准筛选后共纳入15篇文献，共计1816例患者，Meta分析结果提示：1）对心绞痛疗效评价：葛根素注射液组在改善心绞痛症状总有效率高于对照组［RR=4.71，95%CI（3.52，6.30），P＜0.01］；2）对心电图改善评价：心电图总有效率优于对照组［RR=3.03，95%（2.31，3.97），P＜0.01］；3）不良反应评价：Meta分析显示葛根素注射液的不良反应轻微，耐受性较好，安全性较高。结论 在常规治疗基础上加用葛根素注射液可进一步改善冠心病心绞痛的临床症状和心电图等指标，且不良反应轻微，安全性较高。

葛根素注射液冠心病心绞痛系统评价

冠心病心绞痛是由冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或闭塞和（或）冠状动脉功能性改变（痉挛）导致心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征，属中医学“胸痹”“心痛”等范畴。近年来，其发病率呈逐年增高和年轻化趋势，因其发病率高、病死率高，从而给国家、患者家庭带来沉重的经济和精神负担［1］。葛根索注射液是从豆科植物野葛以及甘葛藤的干燥根中提取的有效成分而制成的注射液，它的化学名为4，7-二羟基-8-β-D葡萄糖基异黄酮，具有舒张冠状动脉及脑血管平滑肌、降低血管阻力及心肌耗氧量、改善心肌收缩力及微循环的功能，也可抗血小板聚集，临床上主要用于缺血性心、脑血管等疾病的治疗［2］。多年来，葛根素注射液已被广泛用于冠心病心绞痛的治疗，其有效性和不良反应各方报道不一。为系统评价葛根素注射液治疗冠心病心绞痛的疗效和安全性，现将结果报告如下。

1　资料与方法

1.1文献纳入标准

1）研究类型：（1）葛根素治疗冠心病心绞痛的随机对照试验（RCTs），无语言、盲法限制。（2）研究方法相似，诊断和评价标准相同，统计学指标相对统一。（3）能获得原文 （包含疗效评价指标）或分析所需的准确数据。2）研究对象：诊断明确且符合WHO1979年《缺血性心脏病的命名及诊断标准》［3］，无年龄、性别、种族限制。3）干预措施：对照组给予常规治疗药物，主要包括抗血小板聚集药物（如阿司匹林）、硝酸酯类、β-受体阻断剂、钙通道阻滞剂等；实验组在常规治疗上加用葛根素注射液300～600 mg，每日1次，疗程2～4周。4）评价指标：（1）主要指标：心绞痛症状疗效，包括（临床症状评分、心绞痛严重程度、心绞痛发作频率、心绞痛发作持续时间、硝酸甘油使用剂量、硝酸酯类减停率）。（2）次要指标：心电图疗效、生活质量和不良反应等。（3）心绞痛及心电图疗效评价标准基本符合1979年全国中西医结合防治冠心病心绞痛座谈会制定的 《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》［4］。4）检索语种：中文和（或）英文。

1.2文献排除标准

1）无相似研究方法、无统一指标统计和临床资料不全的文献。2）个案报道、综述、动物实验等非临床试验研究。3）治疗组或对照组中的一方联合相似功效的中药（包括饮片和制剂）。4）未实施真实的随机化方法。5）无法追溯到试验数据的研究。6）存在抄袭、雷同数据或涉嫌重复的研究。

1.3检索策略

计算机检索CNKI、万方、维普、CBMdisc、PubMed全文数据库自建库以来至2015年10月公开发表的与葛根素注射液治疗冠心病心绞痛相关的文章，并辅以手工检索纳入文献的参考文献。如试验报告不详或资料缺乏，通过信件与作者进行联系获取，以尽量增加纳入的文献资料。中文检索词为“葛根素注射液；冠心病心绞痛；心绞痛”；英文检索词为“puerarin；CHD；angina pectoris”。

1.4资料提取

纳入的资料先由两名研究者按纳入标准和排除标准分别进行提取，再进行交叉核对，对有分歧的文献则通过讨论或由第三作者决定是否纳入。提取的内容包括：论文发表的一般情况，第一作者的姓名，论文发表刊物的年份，研究对象的来源，试验设计，研究对象的一般特点（研究对象的例数、年龄、性别、诊断及随访期限），试验指标的检测方法及计数资料等，见图1。

图1　文献检索流程

1.5质量评价

由两名研究者对纳入的各项临床研究的随机方法、盲法、失访情况分别进行评价，对存在分歧的项目经讨论或咨询第三位研究者的意见达成一致。评价标准采用Cochrane系统评价手册5.10针对RCT的偏倚风险评估工具［5］，根据随机分配、分配隐藏、受试对象设盲、结果评价者设盲、指标数据的完整性、是否选择性报告结果、其他偏倚等方面评价研究质量。方法运用正确为Low risk，仅提及方法但未具体描述为Unclear risk，未提及或方法运用不正确为High risk。

1.6统计学分析

运用Revman5.2软件对收集的信息进行统计分析。计数资料用相对危险度（RR），计量资料用加权均数差（WMD），两者都计算95%可信区间。对各研究进行异质性分析，当P>0.1且I2＜50%时认为研究间异质性较小，采用固定效应模型对其进行Meta分析；当P ≤0.1或I2≥50%时认为异质性较大，采用随机效应模型对其进行Meta分析，分析产生异质性的原因，并进行描述性分析。

1.7发表偏倚评估

采用RevMan5.3软件的漏斗图进行研究文献可能存在的发表偏倚性评估。

2　结　果

2.1检索结果及纳入文献基本特征

初检出相关文献789篇，中文文献784篇，英文文献5篇，其中CNKI 214篇，万方155篇，维普112篇，CBMdisc 303篇，PubMed 5篇，通过计算机及手动查重，排除重复文献374篇，通过阅读文题和摘要进行第二轮筛选排除文献299篇，余116篇文献入选，通过阅读全文，排除案例报告，非随机、半随机对照试验等文献，最终有15个RCT［6-20］纳入研究。纳入研究基本特征见表1。纳入研究［6-20］均为中文文献，最早发表于1998年，最晚发表于2015年。15个研究冠心病心绞痛诊断均参照WHO1979年 《缺血性心脏病的命名与诊断标准》，共1816例患者，其中治疗组962例，对照组854例。其中11个研究［6，8，10，12-15，17-20］试验组均为葛根素加常规治疗，3个研究［7，9，11］试验组葛根素加硝酸酯类药物。1个研究［16］试验组为葛根素加硝酸酯类药物及阿司匹林。疗程14～30 d。评价指标包括心绞痛缓解及心电图的 ST-T回复，其中［14-15，20］心电图疗效评价以NST与∑ST的下移数位标准，由于数据少未心电图疗效亚组分析，试验［6，19］未描述心电图有效率等情况，部分试验评价指标包含血流变，但因其例数少及数据报道不全面未纳入分析。

2.2纳入研究方法学质量评价

见图2。据Cochrane系统评价员手册的方法评价纳入研究的质量。随机方法：1个研究［20］使用了“随机数字表法”，评为Low risk，其余14个研究仅提及“随机”但并未描述具体方法，评为Unclear risk；分配隐藏：15个研究均未提分配隐藏，都评为Unclear risk；受试对象盲法：所有研究均未提及使用盲法，评为Unclear risk；结局数据完整性：15个研究数据均完整，评为Low risk；选择性报告：15个研究均未选择性报告结果，评为Low risk；其他偏倚：15个研究的特征不明确，无法判断其他偏倚来源，评为Unclear risk。

图2　纳入研究方法学质量评价

2.3结局指标评价

2.3.1心绞痛疗效比较分析见图3。将纳入的15篇文献进行Mate分析，共1816例患者，葛根素组962例，对照组864例。以心绞痛症状疗效标准评定总有效率，分析结果显示，各研究间无异质性 （P=1，I2= 0%），采用固定效应模型分析。结果显示，心绞痛疗效葛根素组优于对照组［RR=4.71，95%CI（3.52，6.30），P< 0.01］，差异有统计学意义。

表1　纳入研究文献基本特征

图3　葛根素注射液组与对照组治疗后心绞痛疗效Mate分析

2.3.2心电图疗效比较分析见图4。纳入10篇文献，共1248例患者，葛根素组661名，对照组587例，葛根素组心电图有效532例，对照组心电图有效358例。经统计分析，各研究间统计学异质性较小（P=0.25，I2=21），采用固定效应模型分析。分析结果显示两组间差异有统计学意义 ［RR=3.03，95%（2.31，3.97），P< 0.01］，提示在心电图改善方面葛根素组优于对照组。

2.2.3不良反应比较分析所有纳入文献中有10篇文献对不良反应做出评价［6，10-14，16，18-20］，其中其中所有患者在治疗过程中均未出现肝肾功能异常事件，葛根素组9例开始有恶心、腹胀等消化系统症状，继续用药自行消失［13］，有3例用普乐林后发生药物热而终止治疗，其中1例停药后3 d，再重复用药时复又发热，证明发热由普乐林所致［13］。对照组有4例患者服药后面红、头胀［10］，有1例患者出现头痛、头晕症状［12］，但坚持服药上述症状减轻或消失。文献［18］提及试验中仅个别在用药后有轻微食欲不振或恶心现象，但未经干预可自然恢复，但为明确说明不良反应对象所在分组。其余文献未提及［7-9，15，17］不良反应情况，根据纳入研究中所有报道不良反应文献情况分析，在葛根素的使用过程中有少数患者会出现发热及部分消化道症状，大多数能耐受，少数患者停药后即恢复正常，说明葛根素的不反应轻微，临床耐受性较好。

图4　葛根素注射液组与对照组治疗后心电图疗效Mate分析

2.4敏感性分析

心绞痛临床疗效评价、心电图疗效评价、心肌耗氧量、心率、血压疗效指标中删除权重最大的试验，葛根素注射液组与对照组差异均有统计学意义（P<0.01），表明Meta分析结果稳定。

2.5发表偏倚分析

见图5，图6。使用RevMan5.3软件的漏斗图对纳入的文献进行测量，心绞痛临床疗效评价、心电图疗效评价的漏斗图显示，心绞痛临床疗效评价图形散点分布左右分布基本对称，考虑不存在发表性偏倚。心电图疗效评价的漏斗图图形散点分布左右分布不对称，考虑可能存在发表偏倚。

图5　心绞痛临床疗效漏斗图

图6　心电图疗效漏斗图

3　讨　论

3.1纳入文献的质量分析

本研究总共纳入15篇文献，15篇文献均未说明采用盲法，在随机方案的选择上，仅1篇文献说明使用随机数字表法随机分组，但均未描述随机方案的具体实施情况，纳入文献中大多数文献在试验设计和报告方面欠规范，因此可能引起实施偏倚，从而对药物疗效的评价产生干扰。纳入试验均未报告退出、失访情况，因而试验可能存在退出偏倚。此外，文献数量较少，且存在发表偏倚，亟待更多、更详细的大型、多中心的RCT报告。

3.2疗效评价分析

由于研究周期较短，纳入研究均未选择心血管事件发生率及死亡率等主要结局指标作为评价依据，而采用了心绞痛、心电图等替代指标改善进行疗效评价。本研究对纳入的15篇文献Meta分析结果表明，在常规治疗基础上加用葛根素注射液的加载治疗方案较单纯常规治疗可进一步改善冠心病心绞痛的临床症状和心电图等。但由于存在发表性偏倚及文献质量偏低，仍需高质量临床试验加以证实

3.3不良反应分析

所纳入的研究中，仅3篇文献报告不良反应，但3篇文献仅有1例发热明确为普乐林（葛根素注射液）所致，其余文献均未对不良反应原因做详细的说明。研究表明极少数病人用药后发热、头疼、恶心等不适，患者能耐受，血常规、肝肾功能等安全性指标未见异常改变。提示葛根素注射液的不良反应轻微，耐受性较好，安全性较高。

总之，近年来葛根素治疗冠心病心绞痛的研究文献逐年增加，相对较大的随机对照试验已有报道，研究水平逐渐提高，但是由于存在发表偏倚和文献报告信息不全，且随访时间较短，未能显示减少心血管事件发生率等终点指标的改善情况。尽管纳入试验的研究质量和文献报告质量尚有待提高，但Meta分析的结果显示葛根素注射液在缓解心绞痛症状和改善心电图方面的疗效仍然存在优势，且不良反应少，耐受性好。然而，Meta分析亦存在一定局限性，且纳入研究的文献质量偏低，今后的研究应减少低水平重复，增加多中心大样本随机双盲对照试验，提高研究结论的可靠性；此外，也应参照国家药物临床试验管理规范（GCP）统一标准进一步规范报告RCT研究结果，为系统客观评价葛根素注射液治疗冠心病心绞痛的疗效和安全性提供可靠素材。

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R541.4文献标志码：A

1004-745X（2016）06-1061-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.036

△（电子邮箱：henghewang@126.com）

（2016-01-17）