克银Ⅰ号方联合窄谱中波紫外线对寻常型银屑病的疗效及对氧化应激和BDNF的影响

陈　虎，刘淑刚，安坤杰

(1.河北省中医药科学院附属医院皮肤科，石家庄 050000；2.河北医科大学第四医院针灸科，石家庄 050000；3.河北医科大学第四医院理疗科，石家庄 050000)



克银Ⅰ号方联合窄谱中波紫外线对寻常型银屑病的疗效及对氧化应激和BDNF的影响

陈虎1，刘淑刚2，安坤杰3

(1.河北省中医药科学院附属医院皮肤科，石家庄 050000；2.河北医科大学第四医院针灸科，石家庄 050000；3.河北医科大学第四医院理疗科，石家庄 050000)

目的探讨克银Ⅰ号方联合窄谱中波紫外线(NB-UVB)治疗寻常型银屑病血热证的疗效及对氧化应激和脑源性神经生长因子(BDNF)水平的影响。方法选择2013年2月至2015年2月河北省中医药科学院附属医院皮肤科收治的银屑病血热证患者130例，按随机数字表法分为治疗组例和对照组，各65例；对照组采用NB-UVB治疗，治疗组在对照组基础上内服克银Ⅰ号方，两组均治疗3个月。比较两组患者银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分；分析两组患者治疗3个月后的临床疗效；检测两组患者血清25羟基维生素D[25(OH)D]，缺血修饰清蛋白(IMA)和BDNF水平。结果治疗后1、2、3个月，治疗组患者PASI评分均低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗组总有效率(84.62%)高于对照组(67.19%)，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后1、2、3个月，治疗组患者血清25(OH)D 和BDNF水平均高于同期对照组，而血清IMA水平低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。结论克银Ⅰ号方联合NB-UVB治疗寻常型银屑病血热证可降低PASI评分，提高临床疗效，其上调血清BDNF水平和抑制氧化应激反应的作用可能与治疗效果密切相关。

克银Ⅰ号方；银屑病；血热证；脑源性神经生长因子；窄谱中波紫外线

银屑病是皮肤科常见病，以寻常型最为常见[1]。现代医学治疗该病以对症治疗为主，取得一定疗效，但尚无根治疗法[2]。随着对寻常型银屑病发病机制研究的逐渐深入，尤其是近年关于“脑-皮肤轴”和“脑-毛囊轴”概念的提出，已证实银屑病除了与遗传、代谢异常和免疫功能紊乱相关外，精神心理因素也与该病密切相关，其中就包括了心理应激[3]。研究发现，消极的心理应激可诱发机体神经-免疫-内分泌系统发生异常变化，消耗人体储备能量，使机体失去稳态和功能失调，导致该病发生[4]。此外，心理应激也可诱导机体产生氧化应激反应，后者可提高体内氧化产物水平和降低抗氧化防御能力，进而促进该病的进展[5-6]。因此，在寻常性银屑病治疗中修复心理应激损伤并抑制氧化应激反应具有重要的临床价值。克银Ⅰ号方是河北省中医药科学院附属医院治疗寻常型银屑病的协定方，本课题大量前期研究证实，运用该方治疗寻常型银屑病可明显改善临床症状，治疗效果明显，且无不良反应发生[7-8]。目前，国内外研究均已证实窄谱中波紫外线(narrow-band ultraviolet B，NB-UVB)治疗银屑病疗效显著，且安全性好[9-10]。但克银Ⅰ号方联合NB-UVB治疗寻常型银屑病的研究尚未见报道，且以往研究多以疗效评价为主，而对该病相关机制如氧化应激水平、神经生长因子等缺乏探讨。基于上述背景，本研究应用克银Ⅰ号方联合NB-UVB对65例患者进行治疗，旨在探讨克银Ⅰ号方联合NB-UVB的疗效，并对该治疗方案对寻常型银屑病患者氧化应激和脑源性神经生长因子(brain-drived neurotropic factor，BDNF)的影响进行探讨，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择河北省中医药科学院附属医院皮肤科2013年2月至2015年2月收治的银屑病患者130例，按随机数字表法分为治疗组和对照组，各65例；对照组在疗程期间因不能坚持复诊而脱落1例，实际完成64例。治疗组男39例，女26例；年龄25～62岁，平均(43.51±4.89)岁；病程1.0～4.5年，平均(2.63±0.58)年；病情分级：重度21例、中度33例、轻度11例。对照组男37例，女27例；年龄23～61岁，平均(44.12±4.75)岁；病程1.5～5.0年，平均(2.76±0.62)年；病情分级：重度20例、中度32例、轻度12例。两组患者在性别、年龄、病程及病情基线资料方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。寻常性银屑病诊断参照《临床皮肤病学》[11]制订的标准：(1)在头皮、躯干、四肢伸侧皮肤上出现红色丘疹；(2)表面存在较厚银白色鳞屑，逐渐扩大融合成斑片或斑块；(3)形状不规则，边界清楚；(4)皮疹基底浸润明显，刮除红膜即可看到小出血点；(5)合并瘙痒。银屑病病情分级标准依据银屑病面积和严重程度指数(psoriasis area and severity index，PASI)评分[12]，重度：PASI评分大于12分；中度：PASI评分6～12分；轻度：PASI评分小于6分。血热证诊断参照《中成药治疗寻常性银屑病专家共识(2014)》[13]制订的标准，主症：(1)皮损鲜红；(2)原有皮损肥厚浸润或浸渍；(3)皮疹不断新出或迅速扩大。次症：(1)心烦易怒；(2)咽部充血、扁桃体肿大；(3)小便黄；(4)舌质红或绛；(5)脉弦滑或数。同时符合全部主症即可确诊，次证可兼见。纳入标准：(1)符合寻常型银屑病和中医血热证诊断标准者；(2)年龄18～65岁；(3)近期未采用中药治疗者；(4)患者知情，且签署同意书。排除标准：(1)妊娠或哺乳期妇女；(2)合并心脑、肝肾及造血系统等严重疾病者；(3)精神病患者；(4)合并其他类型皮肤病者；(5)对本治疗方案过敏者。

1.2方法

1.2.1治疗方法对照组采用NB-UVB(55-03B型紫外线光疗仪，上海希格玛高技术有限公司)治疗，具体方法：辐射波长为311 nm，初始剂量为0.15 J/cm2，每次递增剂量为0.03 J/cm2，出现红斑反应即采用现照射剂量维持治疗，以上照射均3次/周；治疗组在对照组基础上内服克银Ⅰ号方，方药组成：紫草15 g，赤芍12 g，生地黄15 g，红花12 g，当归尾12 g，全蝎6 g，水牛角粉20 g，蜈蚣2条，红藤30 g，黄芩12 g，连翘12 g。将上述药物煮提浓缩成方，每日服用150 mL，每日2次。两组均治疗3个月，疗程期间停用其他内服和外用药物等治疗。

1.2.2观察指标(1)两组患者PASI评分[12]比较：评价内容包括皮损面积、浸润表皮脱屑/鳞屑及红斑，分别于治疗前和治疗后1、2、3个月给予1次评分。(2)两组患者血清25羟基维生素D[25- hydroxyvitamin D，25(OH)D]、缺血修饰清蛋白(ischemia modified albumin，IMA)和BDNF水平测定：均采用酶联免疫吸附试验(ELISA)于治疗前和治疗后1、2、3个月进行检测。25(OH)D试剂盒由上海信帆生物科技有限公司提供，IMA试剂盒由上海朗顿生物科技有限公司提供，BDNF试剂盒由上海远慕生物科技有限公司提供。

1.2.3疗效标准依据PASI评分[12]制订标准，疗效指数=(治疗前PASI评分-治疗后PASI评分)/治疗前PASI评分×100%；临床治愈：疗效指数大于或等于90%；显效：疗效指数60%～<90%；进步：疗效指数30%～<60%；无效：疗效指数小于30%。总有效率=临床治愈率+显效率。

2　结　　果

2.1治疗前后两组PASI评分比较与治疗前比较，两组患者治疗后PASI评分均下降，差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗后1、2、3个月，治疗组患者PASI评分均低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表1。

2.2两组治疗3个月后疗效比较治疗组总有效率(84.62%)高于对照组(67.18%)，差异有统计学意义(χ2=4.453，P<0.05)。两组治疗3个月后疗效，见表2。

表1　　治疗前后两组PASI评分比较，分)

*：P<0.01，与治疗前比较；#：P<0.01，与对照组同期比较。

表2　　两组治疗3个月后疗效比较[n(%)]

*：P<0.05，与对照组比较。

2.3治疗前后两组患者血清25(OH)D 和IMA水平比较与治疗前相比，两组患者治疗后血清25(OH)D 水平均升高，IMA水平均降低，差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗后1、2、3个月，治疗组患者血清25(OH)D 水平均高于同期对照组，而血清IMA水平均低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3　　治疗前后两组血清25(OH)D 和IMA水平比较

*：P<0.01，与治疗前比较；#：P<0.01，与对照组同期比较。

2.4治疗前后两组血清BDNF水平比较与治疗前相比，治疗后两组患者血清BDNF水平均升高，差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗后1、2、3个月，治疗组患者血清BDNF水平均高于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4　　治疗前后两组血清BDNF水平比较

*：P<0.01，与治疗前比较；#：P<0.01，与对照组同期比较。

3　讨　　论

寻常型银屑病属多基因遗传下的免疫性疾病之一，而NB-UVB具有抑制人体局部免疫、调节辅助性T淋巴细胞亚群1/辅助性T淋巴细胞亚群2(Th1/Th2)平衡等作用，目前已成为治疗寻常型银屑病的有效方法之一。寻常型银屑病在中医学称之为“白疕”，一般认为血分有热是银屑病的主因，过食腥荤酒酪之品，或外感六淫之邪，或七情内伤等可使内外合邪，外不能透达，内不得疏泄，郁而生热，热蕴血络，与血热合而诱发该病；病久则热毒壅滞血络而致瘀，热盛伤阴引起肌肤失养；故治疗宜以清热解毒化浊，凉血祛风通络为主；河北省中医药科学院附属医院皮肤科自拟克银Ⅰ号方疗效显著，方中水牛角粉入心、肝经，可清热、凉血、解毒；赤芍、黄芩、紫草清热凉血；生地黄凉血养阴生津；当归尾养血通络；连翘清热散结；红花活血通络；全蝎、蜈蚣通络祛风、止痒解毒；诸药合用，使热能清，毒能消，血脉通畅。因此，采用克银Ⅰ号方联合NB-UVB法治疗寻常型银屑病起到了协同作用。

本研究结果显示，克银Ⅰ号方联合NB-UVB治疗可明显降低患者PASI评分，且在治疗后1、2和3个月均低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。治疗3个月后疗效分析发现，克银Ⅰ号方联合NB-UVB治疗患者的总有效率达84.62%，明显高于对照组的67.19%，差异有统计学意义(P<0.05)。以上结果均表明，克银Ⅰ号方联合NB-UVB治疗寻常型银屑病可快速控制病情发展，提高临床治疗效果。

研究发现，心理应激在寻常型银屑病的发生、发展中发挥了重要作用[14]。BDNF为猪脑中分离纯化的一种碱性蛋白，对神经元凋亡具有抑制作用；近年证实，在心理应激反应中体内BDNF水平明显降低，在正常情况下BDNF对人体皮肤神经纤维和组织具有重要的营养作用，对异常皮肤损伤BDNF发挥了较好的修复功能[15-16]。Brunoni等[17]研究证实，寻常型银屑病患者体内BDNF低于正常水平，因此BDNF可能参与了寻常型银屑病的发生、进展。本研究结果显示，克银Ⅰ号方联合NB-UVB治疗可升高患者血清BDNF水平，与治疗前及对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.01)，表明克银Ⅰ号方联合NB-UVB治疗寻常型银屑病可能与其纠正因心理应激引起BDNF水平异常有关。

众所周知，心理应激常易诱发氧化应激反应。研究表明，寻常型银屑病患者体内活性氧(reactive oxygen species，ROS)氧化产物水平增高、抗氧化能力降低，故氧化应激可能参与寻常型银屑病的发病过程[18]。IMA作为氧化应激的重要指标，在寻常型银屑病患者体内其水平明显高于健康者，可能参与了寻常型银屑病的炎性反应过程[19]。25(OH)D是人体维生素D的主要循环形式，能够直接反映体内维生素D水平，已证实维生素D缺乏参与了寻常型银屑病的发病过程[20]。最新研究发现，寻常型银屑病患者体内25(OH)D水平明显降低，且25(OH)D的表达与IMA水平呈负相关。因此，25(OH)D与IMA在寻常型银屑病中可能发挥了相反的调节作用。本研究结果显示，治疗后1、2和3个月，采用克银Ⅰ号方联合NB-UVB治疗，患者血清25(OH)D 水平高于同期对照组，而血清IMA水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)；以上结果提示克银Ⅰ号方联合NB-UVB治疗寻常型银屑病可能与其提高血清25(OH)D水平和降低IMA水平密切相关。

综上所述，克银Ⅰ号方联合NB-UVB对寻常型银屑病疗效显著，上调机体BDNF水平可缓解心理应激反应，进而降低心理应激对机体造成的氧化应激损伤及其相应炎性反应，值得进一步探讨。

[1]丁晓岚，王婷琳，沈佚葳，等．中国六省市银屑病流行病学调查[J]．中国皮肤性病学杂志，2010，24(7)：598-601．

[2]卢晓燕，甘才斌，张晓宁．消银方联合钙泊三醇倍他米松软膏维持治疗寻常型银屑病45例[J]．中国实验方剂学杂志，2014，20(13)：193-196．

[3]Rampton DS．The influence of stress on the development and severity of immune-mediated diseases[J]．J Rheumatol Suppl，2011，88(11)：43-47.

[4]Hall JM，Cruser D，Podawiltz A，et al．Psychological stress and the cutaneous immune response: roles of the HPA axis and the sympathetic nervous system in atopic dermatitis and psoriasis[J]．Dermatol Res Pract，2012(2012)：403908.

[5]Salim S．Oxidative stress and psychological disorders[J]．Curr Neuropharmacol，2014，12(2)：140-147.

[6]Elango T，Dayalan H，Gnanaraj P，et al．Impact of methotrexate on oxidative stress and apoptosis markers in psoriatic patients[J]．Clin Exp Med，2014，14(4)：431-437.

[7]马学伟，孙国强，陈虎，等．克银Ⅰ号方对银屑病患者促细胞凋亡相关基因Fas、bax表达的影响[J]．中国老年学杂志，2012，32(7)：1385-1386．

[8]陈虎，马学伟，张培红，等．“克银Ⅰ号方”治疗进行期寻常型银屑病260例临床研究[J]．江苏中医药，2011，43(4)：20-21．

[9]De Simone C，D′agostino M，Capizzi R，et al．Combined treatment with etanercept 50 mg once weekly and narrow-band ultraviolet B phototherapy in chronic plaque psoriasis[J]．Eur J Dermatol，2011，21(4)：568-572.

[10]马海丽，肖传顺，孙乔莉．青鹏软膏联合窄谱中波紫外线治疗寻常型银屑病的疗效观察[J]．中华皮肤科杂志，2012，45(6)：445．

[11]赵辨．中国临床皮肤病学[M]．南京：江苏科学技术出版社，2009：1008-1025．

[12]Marks R，Barton SP，Shuttleworth D，et al．Assessment of disease progress in psoriasis[J]．Arch Dermatol，1989，125(2)：235-240.

[13]中国医师协会皮肤科医师分会中西医皮肤科亚专业委员会．中成药治疗寻常型银屑病专家共识(2014)[J]．中华皮肤科杂志，2014，47(3)：215-216．

[14]Remröd C，Sjöström K，Svensson Å．Subjective stress reactivity in psoriasis - a cross sectional study of associated psychological traits[J]．BMC Dermatol，2015(15)：6.

[15]Mitoma M，Yoshimura R，Sugita A，et al．Stress at work alters serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels and plasma 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) levels in healthy volunteers: BDNF and MHPG as possible biological markers of mental stress?[J]．Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2008，32(3)：679-685.

[16]Zhou LJ，Ren WJ，Zhong Y，et al．Limited BDNF contributes to the failure of injury to skin afferents to produce a neuropathic pain condition[J]．Pain，2010，148(1)：148-157.

[17]Brunoni AR，Lotufo PA，Sabbag C，et al．Decreased brain-derived neurotrophic factor plasma levels in psoriasis patients[J]．Braz J Med Biol Res，2015，48(8)：711-714.

[18]Emre S，Metin A，Demirseren DD，et al．The relationship between oxidative stress,smoking and the clinical severity of psoriasis[J]．J Eur Acad Dermatol Venereol，2013，27(3)：e370-375.

[19]Ozdemir M，Kiyici A，Balevi A，et al．Assessment of ischaemia-modified albumin level in patients with psoriasis[J]．Clin Exp Dermatol，2012，37(6)：610-614.

[20]Dyring-Andersen B，Bonefeld CM，Bzorek M，et al．The vitamin D analogue calcipotriol reduces the frequency of CD8(+) IL-17(+) T cells in psoriasis lesions[J]．Scand J Immunol，2015，82(1)：84-91.

陈虎(1976-)，副主任中医师，硕士，主要从事皮肤病研究。

R275.9

B

1671-8348(2016)21-2992-03

2016-02-27

2016-05-05)

·经验交流·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.21.035