STEMI患者急诊PCI比伐芦定联合替格瑞洛的近期出血风险评估

胡建波，张源萍，何永铭，李小庆，张　邑，刘小燕

(第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所,重庆 400037)



STEMI患者急诊PCI比伐芦定联合替格瑞洛的近期出血风险评估

胡建波，张源萍△，何永铭，李小庆，张邑，刘小燕

(第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所,重庆 400037)

目的观察急诊经皮冠状动脉介入术(PCI)围术期比伐芦定联合替格瑞洛抗栓治疗的出血风险。方法回顾性分析该院收治的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)并成功完成急诊PCI术的患者458例，依据PCI术中使用的抗凝方案将其分为比伐芦定组(217例)与普通肝素组(241例)，所有患者术前均给予替格瑞洛180 mg、阿司匹林100 mg双联抗血小板治疗，并在术后长期给予替格瑞洛90 mg(每日2次)、阿司匹林100 mg(每日1次)，分析患者临床资料，比较两组PCI术后72 h的出血情况。结果两组患者性别、年龄、体质量、吸烟者所占百分比、伴随疾病及并发症的发生率，以及PCI术前红细胞计数、血小板计数、血红蛋白含量、凝血酶原时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。比伐芦定组出血发生率低于普通肝素组，差异有统计学意义 (χ2=8.455，P=0.05)。结论与普通肝素相比，在应用替格瑞洛的基础上PCI术中给予比伐芦定抗凝可减少患者的出血风险。

经皮冠状动脉介入术；比伐芦定；替格瑞洛；出血风险

近年来，新型抗血小板药物替格瑞洛及抗凝药物比伐芦定在急诊经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)中的效果及优势已经得到循证医学的证实，并被欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)指南列为Ⅰ类推荐。但替格瑞洛联合比伐芦定在急诊PCI围术期对出血的影响，目前仍缺乏临床试验研究。比伐芦定是一种20钛的水蛭素衍生片段，为凝血酶的直接抑制剂，它与游离及血栓上的凝血酶催化点、阴离子外结合位点特异性结合达到抑制作用。比伐芦定与凝血酶的结合过程是可逆的，凝血酶通过酶解比伐芦定Arg3-Pro4之间的肽键，可使凝血酶恢复原来的生物活性，与肝素相比其造成大出血的风险较小[1]。替格瑞洛是一种新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，它不需要在体内代谢成活性物质，为直接作用的血小板P2Y12受体拮抗剂，并具有起效快，可逆的特点。多项研究证明替格瑞洛可以减少住院患者ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)主要不良心血管事件的发生[2]。本文系本院近3年STEMI患者进行PCI治疗的回顾性分析，比较在替格瑞洛联合阿司匹林抗血小板基础上，直接PCI术中使用比伐芦定或普通肝素抗凝的出血风险，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料2012年6月至2015年6月本院收治的成功完成急诊PCI术治疗的STEMI患者。纳入标准：(1)按照2010年中华医学会制订的《急性ST段抬高性心肌梗死诊断和治疗指南》诊断为STEMI的患者；(2)发病时间小于12 h，且未行静脉溶栓治疗者；(3)按危险分层级别(Crusade)出血评分为极低危、低危和中危者；(4)患者及其亲属签字同意行直接PCI术；(5)PCI术经股动脉入路途经，穿刺血管造影证实无损伤，术毕即刻拔出动脉鞘管并成功给予Perclose ProGlide血管缝合器(美国雅培公司)止血，术后穿刺侧下肢制动10～12 h；(6)选择性冠状动脉造影证实冠状动脉完全闭塞或次全闭塞者；(7)遵循《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)》[3]成功完成PCI术并达到完全血运重建，无残余狭窄，前向血流心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)3级者[4]。排除标准：(1)既往有出血病史或凝血功能障碍者；(2)PCI术后72 h内患者因恶性心律失常、心功能不全、多器官功能衰竭等非出血原因死亡者；(3)因血液系统疾病(如再生障碍性贫血、特发性血小板减少症等)导致的出血者；(4)肝、肾衰竭者。共连续纳入458例患者，男299例，女159例，年龄31～72岁，根据用药方案的不同分为比伐芦定组(217例)与普通肝素组(241例)。

表1　　两组一般情况比较

续表1　　两组一般情况比较[n(%)]

1.2方法伐芦定组：术前给予替格瑞洛片(英国阿斯利康公司)180 mg、阿司匹林片(德国拜耳公司)100 mg双联抗血小板治疗；PCI术前5 min给予比伐芦定(深圳信立泰药业)0.75 mg/kg静脉注射，并按1.75 mg·kg-1·h-1静脉泵入，5 min后测活化凝血时间(active coagulation time，ACT)大于300 s开始PCI术，术中持续静脉滴注1.75 mg·kg-1·h-1至手术完毕，后以0.25 mg·kg-1·h-1持续静脉滴注8 h；术后给予替格瑞洛片(英国阿斯利康公司)90 mg，每日2次，阿司匹林片(德国拜耳公司)100 mg，每日1次，维持治疗。普通肝素组：术前、术后替格瑞洛与阿司匹林的用法同伐芦定组，选择性冠状动脉造影术前经动脉鞘管注射普通肝素3 000 U，PCI前按100 U/kg经动脉鞘管补充普通肝素，监测ACT>300 s开始PCI术，术后给予皮下注射依诺肝素1 mg/kg，每日 2次的规范用药。两组患者均给予他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及β受体阻滞剂等药物。

1.3观察指标与出血判定标准观察直接PCI术中及术后72 h内患者皮肤出血、牙龈出血、鼻出血、咯血、消化道出血、颅内出血、心包出血、血尿、股动脉介入穿刺处渗血、血肿及假性动脉瘤等发生情况。并采用2011年美国学术研究联合会(ARC)提出的出血学术研究会(BARC)出血分型标准[4]，将出血分为0～5型：无出血判为0型；出血未引起患者注意判为1型；任何明显出血(如通过影像学发现的出血、预料外的出血)，虽未达到3、4、5型出血标准，但需要非外科的药物处理或住院及严密观察判为2型；出血导致血红蛋白下降低于50 g/L，但需要输血判为3a型；出血导致血红蛋白下降大于或等于50 g/L、心包压塞，需要外科处理的出血(除外牙科、鼻科、皮肤科、痔疮科)判为3b型；颅内出血(除外微出血)、脊髓出血、眼出血造成失明判为3c型；48 h内出现的围术期颅内出血、需要再次开胸处理的出血、48 h内[冠状动脉旁路移植术(CABG)相关出血]需要输血大于或等于5 U判为5型，其中可能的致命性出血，没有尸检或影像证实，通过临床怀疑的患者判为5a型，明显出血或有尸检(影像)证实的致命性出血患者判为5b型；如果CABG相关性出血达不到3型标准，就归为未出血类别。

2　结　　果

2.1两组一般情况比较两组患者性别、年龄、体质量、吸烟者所占百分比、伴随疾病及并发症的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者PCI术前红细胞计数、血小板计数、血红蛋白含量及凝血酶原时间(PT)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2两组出血情况比较比伐芦定组观察到9例1型出血，其中大便隐血阳性5例、小便潜血阳性4例；5例2型出血，其中黑便1例、肉眼血尿1例、牙龈出血1例、股动脉渗血合并血肿2例；未见3a、3b、3c及5型出血患者。普通肝素组观察到22例1型出血，其中大便隐血阳性13例、小便潜血阳性5例、大便隐血阳性合并小便潜血阳性4例；13例2型出血，其中黑便3例、肉眼血尿2例、鼻出血1例、牙龈出血3例、股动脉渗血合并血肿3例、假性动脉瘤1例；1例3b型出血，出现消化道出血，患者呕吐咖啡色胃内容物，大便呈柏油样稀便，血压下降，血红蛋白下降大于或等于50 g/L；未出现3a、3c、5a及5b型出血患者。比伐芦定组出血发生率为6.45%(14/217)，低于普通肝素组的14.94%(36/241)，差异有统计学意义 (χ2=8.455，P=0.004)。按BARC出血标准两组出血类型分布，见表2。

表2　　两组出血类型分布比较[n(%)]

3　讨　　论

在STEMI患者急诊PCI治疗中，门球时间小于90 min是及时有效开通梗死相关动脉的可控关键步骤。普通肝素主要与抗凝血酶Ⅲ结合形成肝素-抗凝血酶Ⅲ复合物，可抑制Ⅹa因子、Ⅱa因子活性，发挥抗凝作用，但只有约1/3的肝素具有这种作用。同时肝素量-效关系的个体性较强，使用时需要根据ACT检测结果调整剂量，且存在肝素诱导性血小板减少性血栓症和肝素抵抗等缺陷，在临床应用中存在局限性[5-7]。比伐芦定是合成的直接凝血酶抑制剂，可直接特异性地抑制循环中及血栓局部结合的凝血酶，并可抑制凝血酶介导的血小板聚集，其半衰期约为25 min，且作用是可逆的，目前在PCI术中可替代普通肝素使用[8]。

Crusade出血评分是ESC推荐的出血评估工具，2011年ESC指南中首次推荐Crusade评分对ACS出血风险进行评估(IB类推荐)。2013年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)指南也肯定了Crusade出血评分对非ST段抬离型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)风险的评估，并建议在STEMI患者中推广使用。其预测因素包括基线红细胞压积、肌酐清除率、心率、性别、慢性心力衰竭体征、既往心血管疾病、糖尿病和收缩压等。该评分将患者出血风险分为极低危(≤20分)、低危(21～30分)、中危(31～40分)、高危(41～50分)和极高危(>50分)[9]。在本次临床观察入组的病例中，均进行了Crusade出血评分，未纳入高危及极高危患者，这可能是入选的两组患者未出现致死性出血的原因之一。因此，对STEMI患者进行Crusade出血评分对急诊PCI术前、术中、术后抗栓方案的选择具有指导作用，可有效减少出血事件的发生[10-11]。

在本次临床观察中，STEMI患者在替格瑞洛和阿司匹林联合抗血小板基础上，PCI术中给予比伐芦定或普通肝素，比伐芦定组出血发生率明显低于普通肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组均未出现5型出血(致命性出血)，1型和2型出血为主要的出血类型，比伐芦定组的发生率明显低于普通肝素组，普通肝素组3b型出血的发生率较伐芦定组略高。两组2型出血中介入穿刺血管处出血和假性动脉瘤形成，与患者不能术后保持穿刺侧下肢制动，以及过度肥胖、血管钙化、血管弯曲等因素相关[12-14]。而两组肉眼血尿均为导尿术后患者，不排除导尿术中尿道损伤的可能。因此，加强术后护理和医患沟通，增强患者的依从性，可有效降低出血发生率。3b型出血在普通肝素组出现1例，患者消化道出血，术后胃镜证实为应激性溃疡，改用氢氯吡格雷(法国赛诺菲安万特公司) 75 mg(每日1次)、西洛他唑(日本大冢制药公司)100 mg(每日2次)行抗血小板治疗，患者未再出现消化道出血。

本研究比伐芦定组出血事件的发生率明显低于普通肝素组，分析其原因如下：(1)比伐芦定组减少了PCI围术期Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂的应用；(2)无肝素诱导性血小板减少；(3)比伐芦定和替格瑞洛均起效快，半衰期短，作用可逆[15-16]。结果提示，与普通肝素比较，在应用替格瑞洛的基础上PCI术中给予比伐芦定抗凝并不增加患者的出血风险，相反，可减少患者的出血风险。但鉴于本研究样本量相对较小，其安全性仍需循证医学试验的进一步研究。

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Short term bleeding risk assessment of bivalirudin combined with ticagrelor in patients with STEMI during emergency PCI

HuJianbo，ZhangYuanping△，HeYongming，LiXiaoqing，ZhangYi，LiuXiaoyan

(InstituteofCardiovascularDiseases,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China)

ObjectiveTo observe the bleeding risk of bivalirudin combined with ticagrelor in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) during emergency percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsA retrospective analysis of 458 patients with STEMI who underwent emergency PCI in our hospital was performed.All patients were divided into the bivalirudin group (217 cases) and the standard heparin group(241 cases) according to the anticoagulation scheme during PCI operation.All patients administered the dual antiplatelet therapy of aspirin 100 mg and ticagrelor 180 mg before surgery.Then,all patients were administered dual antiplatelet therapy of aspirin 100 mg once daily and ticagrelor 90 mg twice daily for a long time.The clinical data were analyzed and the bleeding situation within 72 h after PCI was compared between the two groups.ResultsThere were no statistically significant differences in gender,age,body mass,smoking proportion,occurrence rates of accompanying and complicating diseases,RBC count,platelet count,Hb and PT before PCI between the two groups(P>0.05).The bleeding incidence rate in the bivalirudin group was significantly lower than that in the standard heparin group,and the difference was statistically significant (χ2=8.455,P<0.05).ConclusionCompared with standard heparin,on the basis of ticagrelor use,giving bivalirudin during PCI process can reduce the bleeding risk of patients.

percutaneous coronary intervention；bivalirudin；ticagrelor；bleeding risk

胡建波(1981-)，主治医师，本科，主要从事冠心病临床及介入治疗研究。△

，E-mail:zhang_yuan_ping@163.com。

R541.4

A

1671-8348(2016)21-2933-03

2016-01-21

2016-04-08)

论著·临床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.21.016