丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者外周血EPCs的影响

彭飞飞，黄　岩



丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者外周血EPCs的影响

彭飞飞，黄岩

浙江省台州市第一人民医院神经内科，浙江 台州 318020

[摘要]目的观察丁苯酞对急性缺血性脑卒中(AIS)患者外周血内皮祖细胞(EPCs)的影响，并分析其临床疗效。方法收集2014年4月至2015年4月我院神经内科收治的AIS患者88例，随机分为常规治疗组(对照组)和丁苯酞治疗组(观察组)，每组44例。流式细胞仪检测外周血EPCs细胞，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估患者神经功能，比较两组的临床疗效以及不良反应发生率。结果两组治疗前外周血EPCs细胞计数比较差异无统计学意义(P>0.05)，对照组治疗14 d后，EPCs细胞逐渐减低(P<0.05)，而观察组治疗7 d后，外周血EPCs细胞逐渐升高(P<0.05)，到14 d后达到高峰(P<0.05)，治疗7、14、28 d后，观察组患者外周血EPCs细胞计数均高于对照组(P<0.05、P<0.01)。治疗前与治疗7 d后，两组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗14 d后和28 d疗程结束后，观察组患者NIHSS评分均低于对照组(P<0.05、P<0.01)。观察组临床治疗有效率为93.2%，显著优于对照组的81.8%(P<0.05)。对照组临床治疗不良反应率为9.1%，观察组临床治疗不良反应率为11.4%，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论丁苯酞可以动员AIS患者外周血EPCs细胞，有利于神经功能的恢复，临床疗效显著，使用安全，具有一定的临床应用价值。

[关键词]丁苯酞；急性缺血性脑卒中；内皮祖细胞

0　引言

急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke，AIS)是神经内科最常见急症之一，占全部脑卒中的60%～80%，如果抢救及时、治疗合理，患者预后较好[1-2]。丁苯酞(Butylphthalide，NBP)是人工合成的左旋芹菜甲素的消旋体，为我国成功研制的具有自主知识产权的国家一类新药，临床上用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中[3-4]。本研究观察丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者外周血内皮祖细胞(Endothelial progenitor cells,EPCs)的影响，并分析其临床疗效。

1　材料和方法

1.1临床病例资料收集我院2014年4月至2015年4月神经内科收治的AIS患者88例，AIS的诊断参照中华医学会神经病学分会制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[5]。排除对象：心、肝、肺、肾等重要脏器功能严重障碍者，伴发脑出血、蛛网膜下腔出血者，入院时NIHSS评分>20，发病>48 h，芹菜过敏者。88例患者使用数字法随机分为常规治疗组(对照组)和丁苯酞治疗组(观察组)，每组44例，其中对照组男24例，女20例，年龄58～74岁，平均(65.8±8.7)岁，病程(19.6±4.3)h；观察组男22例，女22例，年龄57～76岁，平均(66.2±8.5)岁，病程(20.4±4.6)h，两组患者在年龄、性别、病程方面具有可比性，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法对照组：患者入院后均给予标准缺血性脑卒中治疗，低流量吸氧、抗血小板聚集、降压、降糖、降颅内压、改善脑循环、营养神经细胞、维持机体水、酸碱和电解质平衡等常规治疗。观察组在对照组基础上加用丁苯酞(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字：H20050299)，200 mg/次，3次/d，4周为1个疗程。两组于治疗前，治疗7、14 d后，疗程结束后，使用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估患者神经功能。

1.3外周血EPCs细胞的检测流式细胞仪检测外周血EPCs细胞，两组于治疗前，治疗7、14 d，疗程结束后，抽取患者清晨静脉血4 mL，交由检验科使用Beckman Coulter Epics XL型流式细胞仪检测外周血EPCs细胞的变化，以CD34阳性细胞设A门，检测A门区内VEGFR2和CD133双阳性的EPCs细胞。FITC-CD34、PE-VEGFR2和APC-CD133流式荧光抗体均购自美国Sigma公司。

1.4临床疗效判断显效：NIHSS评分减少90%～100%，症状、体征基本消失，生活能完全自理；有效：NIHSS评分减少>18%，症状、体征显著改善，生活能部分自理；无效：NIHSS评分减少18%以内或病情恶化。治疗总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5统计学分析应用SPSS 16.0统计软件处理数据，运用独立样本的t检验比较两组间差异，配对t检验比较同组治疗前后的差异，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗后EPCs细胞变化两组治疗前外周血EPCs细胞计数比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗7、14、28 d后，观察组患者外周血EPCs细胞计数均高于对照组(P<0.05、P<0.01)。对照组外周血EPCs细胞治疗14 d后开始逐渐减低(P<0.05)，而观察组治疗7 d后，外周血EPCs细胞逐渐升高(P<0.05)，到14 d后达到高峰(P<0.05)，保持用药期间稳定在(136.12±33.58)个/106个细胞(P<0.05)。见表1。

表1　两组治疗后EPCs细胞的动态变化(个/106个细胞)

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与治疗前比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与治疗7 d后比较，#P<0.05；与治疗14 d后比较，△P<0.05

2.2两组治疗后NIHSS评分变化治疗前和治疗7 d后，两组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗14 d后和28 d疗程结束后，观察组患者NIHSS评分低于对照组(P<0.05、P<0.01)。见表2。

表2　两组治疗后NIHSS评分的变化

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与治疗前比较，▲P<0.05，▲▲P<0.01；与治疗7 d后比较，#P<0.05，##P<0.01；与治疗14 d后比较，△P<0.05，△△P<0.01

2.3两组临床治疗有效率比较观察组临床治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4两组不良反应发生率比较对照组呕吐1例、胃肠不适1例、头痛2例，不良反应发生率为9.1%(4/44)，观察组恶心1例、头痛1例、转氨酶轻度升高2例、皮疹1例，不良反应发生率为11.4%(5/44)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3　两组临床疗效比较(例，%)

注：与对照组比较，*P<0.05

3　讨论

EPCs参与缺血后血管新生，主要存在骨髓中，正常成人循环外周血中EPCs含量很少，在一些生理应激及病理状态下，骨髓可动员EPCs进入血循环，修复血管内皮或参与血管新生[6-7]。急性脑缺血后，EPCs动员增加已在多项研究中观察到[8]，并且已作为一种新的急性脑缺血治疗方向在临床上得到了应用[9-10]。CD34是原始祖细胞的标志物，内皮祖细胞表达VEGFR2和CD133分子，通过这三个分子标记物，可以把EPCs与其他血细胞区分开来[11]。丁苯酞是目前临床上治疗脑梗死的一种新型药物，可以通过多种机制缩小脑梗死面积，增加缺血区脑血流量，减轻脑水肿[12]，动物实验显示，丁苯酞组脑梗死灶周围血管增生明显增多，与EPCs动员增加相关[13-14]，可使急性缺血性脑卒中患者的神经行为功能障碍得到明显改善。本研究观察组患者外周血EPCs细胞计数在治疗7、14、28 d后均高于对照组，观察组在治疗期间均保持在高表达比例，说明丁苯酞可以动员急性缺血性脑卒中患者骨髓内皮祖细胞的释放。对照组随着治疗时间延长，EPCs细胞逐渐减少，可能是因为脑缺血性应激激发了机体反应性的EPCs细胞增加，随着治疗措施的应用，应激反应逐渐减弱，EPCs细胞逐渐减少。

EPCs细胞无需依赖原来的血管系统，通过自身的分化增殖就可形成新生血管，EPCs细胞会分泌一些细胞生长因子，如高效的血管内皮细胞增殖促进因子VEGF[15]。脑缺血后，恢复血供是AIS治疗的重点，缺血组织的血管新生有利于神经功能的恢复。本研究也观察到丁苯酞治疗后，NIHSS评分显著低于对照组，说明丁苯酞动员EPCs细胞后有利于患者神经功能恢复，临床疗效分析也显示，观察组治疗有效率显著高于对照组。治疗过程中两组均未出现明显的不良反应或毒副作用，观察组出现转氨酶轻度升高2例，患者可以坚持治疗，均于停药后恢复正常，上述结果说明丁苯酞治疗AIS是一个高效、安全的方法。

综上所述，丁苯酞可以动员AIS患者外周血EPCs细胞，有利于神经功能的恢复，临床疗效显著，使用安全，具有一定的临床应用价值。

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收稿日期：2015-08-24

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603014

Effect of butylphthalide on endothelial progenitor cells in patients with acute ischemic stroke

PENG Fei-fei,HUANG Yan

(Desect1ment of Neurology,Taizhou First People′s Hospital,Taizhou 318020,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of butylphthalide (NBP) on endothelial progenitor cells(EPCs) in patients with acute ischemic stroke (AIS) and explore its clinical efficacy.MethodsA total of 88 AIS patients from April 2014 to April 2015 in the Desect1ment of Neurology of our hospital were enrolled in this study.Patients were randomly divided into control group (n=44) and observation group (n=44).The EPCs were detected by flow cytometry.NIHSS was used to evaluate neurological function.The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared.ResultsThere was no significant difference of EPCs between the two groups before treatment (P>0.05).After treatment for 14 d,the EPCs were gradually reduced in control group (P<0.05).However,in observation group,EPCs were gradually increased after treatment for 7 d (P<0.05),and reached the peak at 14 d (P<0.05).After treatment for 7,14 and 28 d,the EPCs were higher in observation group than those in control group (P<0.05 and P<0.01).After treatment for 14 and 28 d,the NIHSS scores in observation group were lower than that of control group (P<0.05 and P<0.01).The clinical efficacy was 93.2% in observation group,which was better than that in control group (81.8%)(P<0.05) .The rate of adverse reaction was 9.1% in control group and 11.4% in treatment group,there was no significant difference between the two groups (P>0.05).ConclusionButylphthalide can mobilize peripheral blood EPCs in AIS patients,which is conducive to the recovery of neural function,with significant clinical effect and safety.

Key words：Butylphthalide (NBP); Acute ischemic stroke(AIS); Endothelial progenitor cells (EPCs)