恩替卡韦合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化Meta分析

温智稀　王振常　郑景辉　熊明鹏



恩替卡韦合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化Meta分析

温智稀1王振常2△郑景辉3熊明鹏1

1.广西中医药大学硕士研究生2014级(南宁 530001);2.广西中医药大学第一附属医院肝病科 (南宁 530001);3.广西中医药大学附属瑞康医院心内科(南宁 5300014)

摘要：目的评价恩替卡韦联合安络化纤丸治疗乙型肝炎肝硬化的疗效。方法纳入恩替卡韦联合安络化纤丸治疗乙型肝炎肝硬化的随机对照试验(RCT)研究结果,对照组均为恩替卡韦。采用Rev Man 5.1软件进行 Meta 分析。 结果恩替卡韦联合安络化纤丸治疗乙型肝炎肝硬化能使患者肝功能ALT和TBLL水平均有不同程度改善,肝硬化指标：HA、LN、PCIII、IV-C优于对照组,差异有显著性。观测指标纳入文献都小于7篇,故而无法进行漏斗图分析。结论恩替卡韦联合安络化纤丸治疗乙型肝炎肝硬化,较单用恩替卡韦治疗能更好抗肝硬化,具有更大的潜力。

关键词：恩替卡韦；安络化纤丸；乙型肝炎肝纤维化；随机

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒造成的可能威胁生命的肝脏感染。它是一个严重的全球卫生问题。HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报告,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)[1]。研究显示,有效抑制HBV复制可改善肝纤维化,延缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期的进展,减少失代偿期患者病情进一步恶化,减少门静脉高压及相关并发症发生,延长生存期。因此,有效的抗病毒治疗对改善疾病临床结局具有重要意义,也是目前HBV相关肝硬化整体治疗策略中的一个重要组成部分。耐药是制约核苷(酸)类似物长期抗病毒治疗的重要问题。一旦耐药发生,不仅使已取得的治疗获益丧失,还有导致肝脏病变急恶化,疾病加速进展为肝衰竭,增加肝移植、HCC发生的风险,使死亡风险增加。因此,对于已进展为晚期肝病阶段的肝硬化患者而言,尽可能减少耐药的发生尤其重要[2]。中医认为肝硬化多为“本虚标实、瘀热、痰毒、阻滞肝络”,安络化纤丸经动物肝纤维化模型治疗实验, 结果显示能阻断肝纤维化形成,促进肝纤维降解吸收,具有减少胶原蛋白合成, 降酶退黄的作用。恩替卡韦联合安络化纤丸治疗是否能降低耐药,更有效抗纤维化,是一个需要迫切关注的问题,基于此我们采用循证医学的方法，对符合纳入标准的文献进行质量评价和Meta分析, 以客观评价恩替卡韦联合安络化纤丸的临床疗效，为其临床应用和进一步研究提供依据。现总结报道如下。

1　资料与方法

1.1纳入及排除标准

1.1.1研究类型国内以恩替卡韦联合安络化纤丸为法治疗乙型肝炎肝硬化的临床研究文献，随机对照试验(RCT)。

1.1.2研究人群以乙肝肝硬化的患者为目标人群，无年龄、性别、地区限制。

1.1.3干预措施恩替卡韦联合安络化纤丸,对照药物均为恩替卡韦。

1.1.4主要结局指标肝纤维化指标,肝功能指标。

1.2资料检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国医院数字图书馆(CNKI)的期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、维普中文期刊数据库(VIP)、Pubmed数据库、CNKI、Embase数据库1994年1月—2015年6月公开发表相关文献。中文检索主题词：乙肝肝硬化、乙肝纤维化、乙肝纤维化失代偿期、乙肝肝硬化失代偿期、安络化纤丸、恩替卡韦、随机等，根据不同数据库情况进行主题词联合关键词、自由词综合检索以确保检索的系统性和完整性。

1.3资料提取与质量评价根据纳入标准，独立严格筛选文献进行评价，如遇分歧可讨论解决或交由第三方裁定。提取的主要资料包括：①一般资料(文题、作者、发表时间、文献来源)；②试验设计类型、检查方法、结局测量指标。文献质量评价采用Jadad质量计分法。分为1～5分(低质量研究1～2分，高质量研究3～ 5分)。

1.4统计学分析统计学方法：将纳入文献用RevMan5.2进行Meta分析,每项亚组内进行异质性检验,I2≤50采用固定效应模型;I2>50采用随机效应模型进行合并分析。对结果测量的度量衡单位相同的连续变量采用MeanDifference,并且均用95%CI表示疗效效应量。

2　检索结果与质量评价

2.1纳入研究的一般情况按检索策略和资料收集方法,剔除重复文献和动物实验，筛选出“治疗乙型肝炎”相关临床试验的文献共89篇,经阅读全文,均为中文文献,未有外文文献。通过阅读文题、摘要、全文排除非恩替卡韦联合安络化纤丸治疗的文献。通过Jadad评分，最终纳入6个RCT。

2.1.1纳入研究的质量评价6篇文献均写有随机,但均未描述采取何种随机方法；6篇都未提及采用盲法以及隐藏分配方法。6篇文献均明确给出了总体疗效，通过Jadad评分，6篇RCT评分均为2分。具体特征见表1。

表1　纳入的6篇文献的基本特征

注：T：实验组；C：对照组；①ALT；②ALB;③TBLL；④PTA；⑤HA；⑥LN;⑦PCIII;⑧IV—C

2.2研究结果

2.2.1肝功能ALT5项RCT研究对该指标进行报道[3～5，7，8],5项异质性检验结果(Chi2=7.44,P=0.11;I2=46%),采取固定效应模型MD=-11.53(95%CI:-16.37,-6.70)。经恩替卡韦联合安络化纤丸ALT是有所下降。Z=4.67(P<0.00001)差异具有统计学意义。见图1。

图1　肝功能ALT Meta分析的森林图

2.2.2肝功能ALB比较

3项RCT研究[4～6]对指标进行报道,3项异质性检验结果(Chi2=0.68,P=0.71;I2=0%)采取固定效应模型MD=1.98(95%CI:0.79,3.16)。Z=3.27(P=0.001)。差异无统计学意义,恩替卡韦联合安络化纤丸与单用恩替卡韦疗效相同。见图2。

图2　肝功能ALB Meta分析的森林图

2.2.3肝功能TBLL比较2项RCT研究[4，5]对该指标进行报道,2项异质性检验结果(Chi2=4.65,P=0.03;I2=79%),认为纳入文献存在高度异质性,采取随机效应模MD=-9.63(95%CI:-19.23,-0.03)。Z=1.97,(P=0.05),但李旭红2011[4]和李静2011[5]研究效应量的95%可信区间不包含0,差异无统计学意义,但会随着样本量的扩大,数值会有改变。见图3。

图3　肝功能TBLL Meta分析的森林图

2.2.4肝功能PTA3项RCT[4～6]研究对该指标进行报道,2项异质性检验结果(Chi2=15.00,P=0.0006;I2=87%),认为纳入文献存在高度异质性,采取随机效应模型MD=6.67(95%CI:-1.69,15.2)。Z=1.56(P=0.12)差异无统计学意义。见图4。

图4　肝功能指PTA Meta分析的森林图

2.2.5肝纤维化指标HA6项RCT[3～8]]研究对该指标进行报道,6项异质性检验结果(Chi2=99.79,P<0.00001;I2=95%),认为纳入文献存在高度异质性,采取随机效应模型MD=-99.24(95%CI:-141.47,-57.02)。治疗组HA值低于对照组，Z=4.61,(P<0.00001)差异具有统计学意义。见图5。

图5　肝纤维化指标HA Meta分析的森林图

2.2.6肝纤维化指标LN6项RCT研究[3～8]对该指标进行报道,6项异质性检验结果(Chi2=10.50,P=0.06;I2=52%),认为纳入文献存在中度异质性,采取随机效应模型MD=-48.94(95%CI:-63.20,-34.67)。恩替卡韦联合安络化纤治疗组HA值低于单用恩替卡韦对照组，Z=6.72(P<0.00001)，差异具有统计学意义。见图6。

图6　肝纤维化指标LN Meta分析的森林图

2.2.7肝纤维化指标PCIII6项研究[3～8]对该指标进行报道,其异质性检验结果(Chi2=84.13,P<0.00001;I2=94%),认为纳入文献存在高度异质性,采取随机效应模型MD=-72.99(-112.15,-33.83,)。治疗组PCⅢ降低幅度大于对照组,Z=3.65,(P=0.0003)。差异具有统计学意义。见图7。

图7　肝纤维化指标III Meta分析的森林图

2.2.8肝纤维化指标IV-C6项研究[3～8]对该指标进行报道,6项异质性检验结果(Chi2=64.46,P<0.00001;I2=92%),认为纳入文献存在高度异质性,采取随机效应模型MD=-53.04(-78.58,-27.50)。治疗组Ⅳ-C值低于对照组Z=4.07(P<0.0001),差异具有统计学意义。 见图8。

图8　肝纤维化指标IV-C Meta分析的森林图

3　讨论

3.1抗肝纤维化的治疗肝纤维化是一个可逆的创伤修复反应,其特点是细胞外基质的积累,也就是是疤痕组织形成,它是慢性,非自限性肝脏疾病之后发生,因此消除肝纤维化的有效方式是去抗病毒治疗,但单纯用西药或中药治疗有其优点和不足,单纯西药治疗容易引起耐药性,一旦耐药会使原有病情恶化,加速发展为肝衰竭,使肝移植、HCC发生的风险增加,使死亡风险增加。而单纯用中药的抗病毒的效果不如西药,因此在肝硬化的治疗中,采取中西结合,统筹兼顾方法能达到更好的抗纤维化的效果。安络化纤丸根据肝硬化多为“本虚标实、瘀热、痰毒、阻滞肝络”的特点,由地黄、三七、水蛭、僵蚕、地龙、白术、郁金、牛黄、牡丹皮、大黄、生麦芽等多味中药组成,可清除肝内瘀积,活血祛瘀,促进肝纤维化的降解和吸收。

3.2安全性分析所有纳入研究的恩替卡韦联合安络化纤丸的病例,6个研究中有2个研究报道了不良反应的发生情况,其中[5]研究报道治疗组有1例出现月经量增多,治疗组有2例出现轻微腹泻,查大便常规未见异常,未予特殊处理,继续用药均有缓解；[6]研究未出现不良反应。

3.3本系统评价的局限性本次评价因符合纳入标准的研究太少,且现有文献资料虽写了随机但都未报道随机分组方案的产生和分配序列的隐藏方法,所有研究均未采用盲法,因而难于防止选择偏倚。在纳入6项研究中,经过偏倚风险评估得出：6项研究均为高度风险偏移,因此,本系统评价所获得的结果论证强度不高,影响了该系统研究质量和结论。

3.4结论本研究共收集到6篇文献,共370例,6篇文献均采用了恩替卡韦联合安络化纤丸,试验都纳入了符合临床中公认的肝纤维化的诊断标准的病人, 因而具有代表性,经过Meta的分析初步表明:恩替卡韦联合安络化纤丸能使患者肝功能ALT、TBLL水平均有不同程度改善,肝纤维化指标透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、III型前胶(PCIII)、IV型胶原蛋较单用恩替卡韦治疗显著降低,治疗组与对照组的疗效比较差异有统计学意义,证明恩替卡韦联合安络化纤丸有明显的抗纤维化作用并可使代偿性肝硬化在一定程度上逆转,且无明显药物不良反应。但现有的研究还不够完善,我们期待将来有更多大样本、多中心、高质量的随机双盲对照试验,来更准确、全面的对恩替卡韦联合安络化纤丸治疗乙型肝炎肝纤维化疗效做出评价。

参考文献

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通讯作者△

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.12.020

文章编号：1003-8914(2016)-12-1722-05

收稿日期：(本文校对：陈海峰2015-09-29)

Meta Analysis on Entecavir combined with Anluohuaxian Pills in the Treatment of Hepatitis B-related Cirrhosis

WEN Zhixi1WANG Zhenchang2△ZHENG Jinghui3XIONG Mingpeng1

(1. Grade 2014 Graduate, Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Guangxi, Nanning 530001, China；2. DepartmentofHepatology,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Guangxi,Nanning530001,China；3.DepartmentofCardiology,RuikangHospitalaffiliatedtoGuangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Guangxi,Nanning530001,China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the effect of entecavir (ETV) combined with Anluohuaxian pills in the treatment of hepatitis B-related cirrhosis. MethodsThe RCT studies of combination therapy of entecavir (ETV) and Anluohuaxian for cirrhosis patients with hepatitis B were searched, while the control group received ETV. So as to Rev Man 5.1 software was used for Meta analysis. ResultsEntecavir in combination with Anluohuaxian pills could improve the level of ALT and TBLL, the integrative therapy could also significantly reduce the liver fibrosis indexes: HA, LN, PCIII, IV-C which were better than those of the control group, and there were significant differences. The observation of literatures were less than 7 papers, so we cannot make the funnel plot analysis. ConclusionETV in combination with Anluohuaxian pills have better than single use of ETV on the patients with hepatitis B-related cirrhosis, and has a greater potential.

Key words：Entecavir; Anluohuaxian pill; Hepatitis B-related cirrhosis; Random