左侧乳腺癌术后逆向调强放疗引起放射性心脏损伤的临床研究

李芙瑶，吴友义，原少斐，王玉斌

(温州医科大学附属第三医院肿瘤中心，浙江 温州 325200)



左侧乳腺癌术后逆向调强放疗引起放射性心脏损伤的临床研究

李芙瑶，吴友义，原少斐，王玉斌

(温州医科大学附属第三医院肿瘤中心，浙江 温州 325200)

[摘要]目的研究临床、物理因素对左侧乳腺癌术后逆向调强放疗后放射性心脏损伤(RIHD)发生的影响。方法对32例左乳腺癌术后患者采用逆向调强放疗，所有患者分别在放疗前、放疗中(30Gy时)、放疗结束时和放疗结束后1个月及3个月检测心电图和血清肌钙蛋白I(cTnI)。应用NCI-CTCAE 3.0版对急性放射性心脏分级标准评价。采用单因素分析临床、物理因素与心脏损伤的关系。结果放疗结束3月未检测出cTnI异常。随着心脏受照射量的增加，血清cTnI含量随之升高，放疗剂量达DT 30Gy时血清cTnI含量较放疗前升高，差异有显著性(t=2.476，P<0.05)；放疗结束时与放疗前的比较，血清cTnI含量显著升高(t=9.834，P<0.001)，放疗后1个月与放疗前比较，cTnI含量仍有轻度升高，差异有统计学意义(t=2.865，P<0.05)；放疗后3个月与放疗前比较，显示血清cTnI含量变化无统计学差异(t=0.284，P>0.05)。无心脏损伤组和有心脏损组年龄、KPS评分、病理类型、ER表达情况、PR表达情况、Her-2表达情况均无显著性差异(χ2值分别为1.91、0.36、1.54、0.68、2.50、0.10，均P>0.05)，无心脏损伤组心脏Dmax、心脏V30均显著低于有心脏损伤组(t值分别为2.29、3.34，均P<0.05)，而两组心脏Dmin、心脏Dmean、心脏V40均无显著性差异(t值分别为1.89、1.68、1.56，均P>0.05)。结论乳腺癌逆向调强放疗后心脏的损伤以心电图异常较为常见，其中心脏Dmax、V30是放射性心脏损伤发生的影响因素。血清中cTnI的变化可早期反映放射性心脏损伤，以利于尽早预防和治疗放疗并发症和后遗症。

[关键词]乳腺肿瘤；乳癌根治术；逆向调强放疗；放射性心脏损伤

放射治疗是乳腺癌综合治疗的重要手段之一，乳腺癌术后放疗可降低乳腺癌相关死亡率，但心脏病的相关死亡率却增加了0.8%～5.6%，从而降低了总生存率[1-2]。因此，放射性心脏损伤被视为乳腺癌放疗的重要并发症之一，特别是左乳腺癌放疗的患者[3-4]。以往放射性心脏损伤的研究结果多来源于传统放疗技术，因此有必要运用现代放疗技术，重新研究放射性心脏损伤。本研究观察32例左乳腺癌术后患者照射临床相关剂量后，观察心脏损伤相关指标的变化，探索早期敏感反应放射性心脏损伤(radiation-induced heart disease，RIHD)的指标，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

收集温州医科大学附属第三医院肿瘤中心2010年6月至2013年6月共32例女性乳腺癌患者为研究对象，年龄28～65岁，中位年龄52岁。所有患者均行乳腺癌根治手术，其中浸润性小叶癌3例，浸润性导管癌29例；雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性25例，孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性22例，原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2，Her-2)扩增阳性16例。术后均行6～8个周期化疗，方案包括(氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺)(Fluorouracil+Epirubicin+Cyclophosphamide，FEC)8例，(多西紫杉醇+阿霉素或表阿霉素)(Taxotere+Anthracycline，TA)12例，TC(紫杉醇+环磷酰胺)4例，AC*T(阿霉素+环磷酰胺，序贯紫杉醇)8例。所有入组患者均符合以下条件：①初次接受放疗；②经术后病理学确诊为乳腺癌；③Karnofsky评分KPS评分≥70分；④无严重心脏疾病史，能够接受放射治疗；⑤放疗前心电图检查正常，生化检查心肌酶正常。

1.2放疗方法

患者仰卧位，乳腺托架固定，用西门子螺旋CT进行扫描，扫描层厚5mm，扫描范围包括全颈至全肺下缘。应用Pinaele治疗计划系统勾画临床靶区(clinical target volume，CTV)及危及器官(心脏、肺)。胸壁野靶区：CTV定义为前界为皮下0.5mm，后界为肋骨前缘，内界为胸骨旁，参考临床标记点，外界为腋中线，上界为环甲膜水平，下界为乳房皱褶下1.0～1.5cm。计划靶区(planning target volume，PTV)由CTV外扩外放2mm，PTV确保靶区处方剂量为50Gy/25Fx，设定95%的靶区剂量≥处方剂量，最大剂量点<110%的处方剂量；同侧肺V20<25%，心脏接受30Gy照射剂量的体积百分比(V30) <20%。

1.3对心脏物理因素的评价指标

记录每位患者的全心脏的平均剂量(Dmean)、最高剂量(Dmax)以及心脏接受不同剂量照射的体积百分比(V30、V40)。观察32例患者放疗前、放疗中(照射达30Gy时)、放疗结束时、放疗后1个月、放疗后3个月各时间点的心电图(electrocardiogram，ECG)及血清肌钙蛋白I(cTnI)。

1.4不良反应评价标准

应用美国国立癌症研究所不良反应常见术语3.0版标准，对患者的RIHD临床症状发生程度、肌钙蛋白I、心功能检测指标以及心电图进行急性RIHD分级标准：①0级：无变化；②1级：无症状但有客观的心电图变化证据；或心包异常，无其他心脏病证据；③2级：有症状，伴心电图改变和影像学上充血性心衰的表现，或心包疾病，无需特殊处理；④3级：充血性心衰，心绞痛，心包疾病，对治疗有效；⑤4级：充血性心衰，心绞痛，心包疾病，心律失常，对非手术治疗无效。

1.5统计学方法

应用SPSS 13.0软件包进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用自身配对t检验进行数据的比较，采用单因素分析进行临床、物理因素和心脏剂量体积相关影响因素分析，以P<0.05为有统计学差异。

2结果

2.1不良反应发生情况

观察期内发生RIHD共13例，总发生率为40.60%，均为1级RIHD，未发现2级及以上RIHD。其中心电图异常8例(25.00%)，cTnI升高9例(28.10%)，心电图异常伴cTnI升高4例(12.50%)。8例心电图异常主要表现为ST-T段改变(62.50%)心率失常(50.00%)、房性期前收缩(37.50%)放疗结束3个月未检测出cTnI异常。随着心脏受辐照量的增加，血清cTnI含量随之升高，放疗剂量达DT 30Gy时血清cTnI含量较前放疗前升高，差异有显著性(t=2.476，P<0.05)，提示心肌轻度受损；放疗结束时与放疗前的比较，血清cTnI含量显著升高(t=9.834，P<0.001)，说明心肌明显受损，放疗后1个月与放疗前比较，cTnI含量仍有轻度升高，差异有统计学意义(t=2.865，P<0.05)，提示心肌细胞仍有一段时间持续受损；放疗后3个月与放疗前比较，显示血清cTnI含量变化无统计学差异(t=0.284，P>0.05)，见表1。

表1　放疗前后血清cTnI含量测定结果及阳性率比较

注：▲为放疗(30Gy)与放疗前比较，★为放疗结束时与放疗前比较，◆为放疗结束后1个月与放疗前比较，▼为放疗结束后3个月与放疗前比较。

2.2临床因素与急性放射性心脏损伤发生的关系

无心脏损伤组和有心脏损组年龄、KPS评分、病理类型、ER表达情况、PR表达情况、Her-2表达情况均无显著性差异(均P>0.05)，见表2。

2.3物理因素与放射性心脏损伤发生的关系

全部患者心脏平均受量Dmean(428.3±245.2)cGy，Dmin(136.4±101.4)cGy，Dmax(4 053.2±1345.2)cGy，V30(24.2±18.5)%，V40(15.5±11.6))%，根据有无心脏损伤分为两组，无心脏损伤组心脏Dmax、心脏V30均显著低于有心脏损伤组(t值分别为2.29、3.34，均P<0.05)，而两组心脏Dmin、心脏Dmean、心脏V40均无显著性差异(t值分别为1.89、168、1.56，均P>0.05)，见表3。

表2临床因素与急性放射性心脏损伤发生的关系[n(%)]

Table 2　Relationship between clinical factors and acute RIHD induced heart damage [n(%)]

Table 3　Relationship between physical factors and acute RIHD induced heart ±S)

3讨论

3.1临床检测技术在放射性心脏损伤的应用

以往认为心脏是对放射耐受的器官，放疗过程中忽视对心脏的防护，但随着观察时间的延长，即使是相对低剂量的放疗同样可引起心脏损伤，导致一系列并发症，包括急慢性心包疾病、心肌病、瓣膜功能不全、传导异常以及冠状动脉疾病，统称为放射性心脏损伤(RIHD)[5]。轻者表现为血清酶谱升高、心功能降低、各种心律失常及心电图异常，重者可引起心包填塞等严重危及生命的异常改变[6]。1995年美国放射治疗肿瘤协作组(radiation therapy oncology group，RTOG)公布了急性放射性损伤和晚期放射性损伤的分级标准，放射所致ST-T改变、房性期前收缩或室性期前收缩、窦性心动过速或过缓及QRS波低电压等心电图异常，是诊断放射性心脏损伤的重要依据之一。本研究结果中心电图异常事件发生率与文献报道放疗中和放疗后心电图异常发生率28.7%～63.2%相符[7-9]，临床上心电图检查比较方便便宜，能够及时反映心律失常、传导阻滞以及心包积液和心肌缺血等异常。因此心电图仍然是一种检测放射性心脏损伤的实用方法。

3.2 血清肌钙蛋白I具有预测放射性心脏损伤的作用

cTnI是一种调节蛋白，仅存在于心肌细胞中，不能通过完整的心肌细胞膜，但可通过损伤的细胞膜进入血液，因其出现早、持续时间长，对轻微的心肌损伤具有诊断价值，其敏感度及特异性分别达100%、96.3%，且cTnI血清浓度与心肌损伤情况呈线性相关，是理想的心肌损伤标记物。在本研究中，患者接受放射治疗时，由于采用逆向调强放疗技术，心脏受量在设计计划时就受到了严格的限制，但当放疗剂量达30Gy时，仍有患者出现cTnI血清浓度升高，直维持到照射后3个月才逐渐下降，与放疗前差别有统计学意义(P<0.05)，放射治疗结束时此差别仍然存在，由此可见，心肌细跑损伤的发生与照射剂量、心脏受照射体积有明显关系[10]，本研究证实了这一观点，同时说明cTnI可作为放射性心脏损伤的早期诊断指标及远期判定指标，具有预测放疗引起的RIHD的作用.

综上所述，心脏Dmax、V30是放射性心脏损伤发生的主要物理因素。未发现临床因素对急性放射性心脏损伤的影响。鉴于放疗导致心脏病的分类较多，临床表现差异性较大，迄今为止，并没有一项标准的临床检查办法。目前国内外诊断放疗所致心肌损害多采用心电图、心肌酶谱测定、心脏超声等检测方法，这些方法仍存在灵敏度和特异性不够理想的缺点，应用心脏生物学标志物检测早期心脏损伤显示出明显优势。下一步研究计划结合其他已知的心脏疾病危险因素所建立的预测模型，可以有效地预测人群中的心脏事件死亡风险。放疗导致的心脏损伤临床研究面临的主要问题是该病的潜伏期极长，且基础研究仍较少，迄今为止缺乏针对性治疗办法，这就需要更多的细胞和分子水平的研究来寻找解决这些问题的办法，这也是我们今后的研究方向。

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[专业责任编辑：任予]

[收稿日期]2015-11-30

[基金项目]瑞安市科技局计划资助项目(编号YY2014052)

[作者简介]李芙瑶(1977-)，女，主治医师，主要从事肿瘤放化疗临床工作。

[通信作者]原少斐，副主任医师。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.07.023

[中图分类号]R655.8

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5293(2016)07-0856-03

Clinical study on radiation-induced heart disease caused by inverse intensity modulated radiotherapy in postoperative left-sided breast cancer patients

LI Fu-yao, WU You-yi, YUAN Shao-fei, WANG Yu-bin

(Cancer Center, Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Zhejiang Wenzhou 325200, China)

[Abstract]Objective To study the influence of clinical and physical factors on radiation-induced heart disease (RIHD) caused by inverse intensity-modulated radiotherapy in postoperative left-sided breast cancer patients. Methods A total of 32 postoperative left-sided breast cancer patients received inverse intensity modulated radiotherapy. Electrocardiogram (ECG) and cTnI of all patients were detected before their receiving of radiotherapy, during the radiotherapy (30 Gy), at the end of radiotherapy, 1 month and 3 months after radiotherapy, respectively. Acute RIHD was classified by NCI-CTCAE 3.0 version. Univariate analysis was carried out to analyze the relations between clinical and physical factors with heart damage. Results No cTnI abnormality was identified in 3 months after radiotherapy. With the increase of irradiated heart volumes, the level of serum cTnI increased. When the radiation dose reached DT 30Gy, an increase in the level of serum cTnI was identified compared with the situation before radiotherapy. The difference was of statistical significance (t=2.476, P<0.05). A remarkable increase in the concentration of cTnI in serum at the end of radiotherapy was noted when compared to that before radiotherapy (t=9.834, P<0.001). A slight increase in serum cTnI level was found in 1 month after radiotherapy when compared with the situation before radiotherapy. The difference was statistically significant (t=2.865, P<0.05). No statistically significant difference was detected in serum cTnI level in 3 months after radiotherapy and before radiotherapy (t=0.284, P>0.05). No remarkable difference was noticed between patients without heart damage and patients with heart damage in age, KPS score, pathological type, expression of ER and PR as well as Her-2 (χ2 value was 1.91, 0.36, 1.54, 0.68, 2.50, and 0.10, respectively, all P>0.05). Patients without heart damage had significantly lower heart Dmax and heart V30 than patients with heart damage (t value was 2.29, and 3.34, respectively, both P< 0.05). However, there was no significant difference between them in heart Dmin, Dmean and V40 (t value was 1.89, 1.68, and 1.56, respectively, all P>0.05). Conclusion Abnormal electrocardiogram is commonly seen in left-sided breast cancer patients with heart damage after inverse intensity-modulated radiotherapy. Heart Dmax and V30 are the influencing factors for RIHD. The change of cTnI concentration in blood serum can serve as a reference to discover radioactive myocardial damage at early stage, which is beneficial to the early prevention and treatment of complications and sequelae of radiotherapy.

[Key words]breast cancer; radical operation of mastocarcinoma; inverse intensity-modulated radiotherapy; radiation-induced heart disease (RIHD)