性早熟GnRH-a治疗后与青春期多囊卵巢综合征发生的相关性

彭　刚，丁　明，张　琴，杨方华，杨斌让

(深圳市儿童医院，广东 深圳 518038)



性早熟GnRH-a治疗后与青春期多囊卵巢综合征发生的相关性

彭刚，丁明，张琴，杨方华，杨斌让

(深圳市儿童医院，广东 深圳 518038)

[摘要]目的探讨特发性中枢性性早熟(ICPP)长效促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a)治疗后与青春期多囊卵巢综合征(PCOS)的发生是否具有相关性。 方法采用回顾性队列研究，以13至18岁且月经来潮3年以上ICPP女童，其中使用GnRH-a治疗者224人为研究组，未治疗者64人为对照组，比较两组间青春期PCOS的发病率。结果研究组女童在随访结束时身高显著高于对照组(t=2.784，P<0.05)，而两组年龄、体重、BMI均无显著性差异(t值分别为0.363、0.740、0.863，均P>0.05)，随访期间研究组PCOS发病率7.14%，对照组PCOS发病率4.69%，两组无显著性差异(χ2=0.487，P>0.05)。结论使用长效促性腺激素释放激素类似物治疗特发性性早熟未增加青春期多囊卵巢综合征的发生风险。

[关键词]多囊卵巢综合征；长效促性腺激素释放激素类似物；青春期；回顾性队列研究

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，以持续无排卵、雄激素过多和胰岛素抵抗为主要临床特征[1-3]。育龄妇女患病率为5%～10%，占妇科内分泌临床病例的20%～60%。女童性早熟(precocious puberty)是指女孩8岁前出现第二性征，我国报道发病率为1.7%～3.4%。其中发病原因不清、未能发现中枢器质病变的特发性中枢性性早熟(idiopathic true precocious puberty，ICPP)是临床最常见的类型[4]。长效促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogs，GnRH-a)是临床普遍应用于治疗ICPP的最有效药物。该药通过作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，显著抑制垂体促性腺激素的分泌从而抑制性激素的分泌，达到阻止青春期提前出现和进展。关于使用GnRH-a治疗ICPP后是否增加PCOS发病风险，国外曾有相关的文献报道而国内尚无。本研究通过比较GnRH-a治疗及未治疗组ICPP女童青春期多囊卵巢综合征发病率，旨在探讨GnRH-a的治疗是否影响ICPP发展为PCOS。

1资料与方法

1.1研究对象

采用回顾性队列研究设计。选择2007年1月1日至2009年12月31日3年期间深圳市儿童医院确诊的ICPP病例288例，记录在确诊ICPP时女童年龄、身高、体重、身体质量指数(body mass index，BMI)，所有女童追踪至2015年12月31日(年龄统计以PCOS确诊时间或最终随访时间计)。

研究组：单独使用GnRH-a治疗的ICPP女童224人，开始治疗年龄最小6.7岁，最大9.4岁，平均开始治疗年龄8.5岁；治疗持续最短12个月，最长28个月，平均治疗18个月。

对照组：未使用GnRH-a及其它药物治疗的ICPP女童64人。

入组标准：所有病例必须满足下列条件：①13至18岁且月经来潮3年以上，以排除月经初潮2年内生理性月经紊乱对PCOS诊断的影响；②排除其它相关内分泌疾病：肾上腺皮质增生症、甲状腺功能低下、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等；③近半年未曾使用过激素类药物；④研究组使用GnRH-a疗程需1年或以上。

1.2诊断标准

1.2.1青春期多囊卵巢综合征

女童的PCOS诊断标准不同于成人。参照鹿特丹标准及美国生殖医学会于2012年1月发表的共识[5]，同时符合以下3个指标：①稀发排卵或无排卵(月经周期45～180天或闭经)；②高雄激素的临床表现(严重多毛、毛发评分≥6 分、持续痤疮)和高雄激素血症(血清总睾酮>2.5nmol/L)；③卵巢多囊改变：超声提示一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积>10mL。以上还需排除其它高雄激素病因。

1.2.2特发性中枢性性早熟

女性8岁以前出现第二性征，排除其它原因所致，符合以下指标，可考虑特发性中枢性性早熟(ICPP)：①线性生长加速；②骨龄超越年龄1年或1年以上；③B超下卵巢可见4个以上直径≥4mm的卵泡；④血清性激素水平升高至青春期水平；⑤GnRH激发试验化学发光法测定LH峰值>5.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6。

1.3资料收集方法

①电话调查女童及家长，获取并确认出生年月日、当前身高及体重、月经情况(初潮时间、周期有无稀发)、多毛及痤疮问题、有无肥胖等；相关需鉴别疾病(肾上腺皮质增生症、甲状腺功能低下、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等)；②有肥胖、多毛、持续痤疮、月经不调其中一项的女童预约复诊，进行子宫和卵巢彩超检查和血清性激素、甲状腺功能、空腹血糖、空腹胰岛素、肝肾功能等生化检验，以明确青春期PCOS诊断；③彩超检查：月经来潮第2～5天进行盆腔彩超；彩超仪器为GE Voluson E8彩色超声诊断仪；④血清检验：月经来潮第2～5天早晨空腹采血，闭经者给予地屈孕酮片撤退性出血后第2～5天早晨空腹采血，采用自动化学发光法测试，使用西门子Centaur XP化学发光仪及配套试剂；⑤外院已诊断PCOS者预约复诊，必要时复查卵巢超声和血清生化检验。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组患者基础临床资料比较

两组女童在确诊ICPP时年龄、身高、体重、初潮年龄、BMI均无显著性差异(均P>0.05)，见表1。

表1　两组女童基础资料比较±S)

2.2两组女童随访结束时基本资料比较

研究组女童在随访结束时身高显著高于对照组(P<0.05)，而两组年龄、体重、BMI均无显著性差异(均P>0.05)，见表2。

表2　两组女童随访结束时基础资料比较±S)

2.3两组女童随访期间多囊卵巢综合征患病情况比较

随访期间研究组PCOS发病率7.14%，对照组PCOS发病率4.69%，两组无显著性差异(P>0.05)，见表3。

表3两组女童PCOS发病率比较[n(%)]

Table 3　Comparison of the incidence of PCOS in girls between two groups[n(%)]

3讨论

3.1特发性中枢性性早熟与青春期多囊卵巢综合征的关系

早在2002年文献报道，ICPP与青春期PCOS均存在促性腺激素分泌调节的异常，故两者之间存在一定关系，CPP患者GnRH分泌脉冲增强，不仅出现第二性征，也有睾丸或卵巢的发育年龄提前，但发育过程与正常青春期发育顺序一致，在GnRH分泌的刺激下，LH及FSH的分泌脉冲和峰值也增加，特别是LH/FSH比值增大。PCOS患者LH异常增高，过高的LH脉冲频率是PCOS的普遍规律，血清LH恒定地维持在正常女性月经周期的中卵泡期水平，而FSH则相当于早卵泡期的水平，LH/FSH的比值常>2，CPP与PCOS上述病理生理变化相似，然而，性早熟女孩发生PCOS的原因并不清楚，患者大部分有高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高雄激素血症等，这些与PCOS的特征密切相关。2007年Littlejohn 等也报道PCOS可能与非典型中枢性性早熟有关。

3.2特发性中枢性性早熟长效促性腺激素释放激素类似物治疗与多囊卵巢综合征的关系

对于ICPP患者的GnRH-a治疗是否会增加PCOS的风险尚无统一结论，GnRHa治疗CPP的机制是：GnRHa对GnRH受体进行下调节，降低分泌LH的垂体细胞对其敏感性，使LH分泌受抑制，而抑制青春发育启动和延缓骨骺闭合，达到改善成年终身高的目标。关于GnRHa治疗ICPP增加患者PCOS发病的病例已有不少报道，早在1994年，Boepple等人观察应用GnRHa治疗的ICPP患者，结果有近一半发生了PCOS；1995年Bridge等人报道，应用GnRHa治疗中有24%发生PCOS，对照组仅2%，但因当时无普遍公认的诊断标准，各研究中PCOS诊断标准不尽一致，可能对数据可比性有一定影响。Franceschi等[6]对应用GnRHa治疗的ICPP女性进行随访，15%病例出现月经稀发，28%出现临床雄激素过多症，48%生化检查考虑雄激素过多症，37%具有多囊卵巢超声特征。而另有一些学者研究发现， ICPP患者的GnRH-a治疗不增加PCOS的风险，2006年Heger等报道，在一项临床试验中，对46名中枢性性早熟女性使用GnRHa治疗，治疗结束后随访发现患者生育能力并未受到影响，多囊卵巢综合征发病率较普通人群并未增加。本研究结果发现，研究组女童在随访结束时身高显著高于对照组(P<0.05)，而两组年龄、体重、BMI均无显著性差异(均P>0.05)，随访期间研究组PCOS发病率7.14%，对照组PCOS发病率4.69%，两组无显著性差异(P>0.05)，提示ICPP经GnRH-a治疗后可能不增加青春期PCOS的发生，这与国外报道相一致。为了解GnRH-a与PCOS发病的关系，Tanaka等于2005年对GnRH-a治疗3.8年的11例性早熟女孩检测尿液，有9例有排卵，认为GnRH-a治疗对远期生殖功能无不利影响。Magiakou等[7]对包括ICPP在内的在儿童期使用GnRH-a治疗的92名女性患者追踪至成年后发现，PCOS在ICPP女童中的患病率在治疗组与未治疗组间无显著性差异。

本研究存在一定的局限性：样本量较小、病例观察年限较短等，但可以初步了解ICPP经GnRH-a治疗后对PCOS的发病是否产生影响，从而为PCOS的早期防治提供依据。本研究提示ICPP经GnRH-a治疗后可能并不增加青春期PCOS的发生，远期后果是否会导致成年期PCOS的发生，尚需要进行长期追踪。

[参考文献]

[1]Diamanti Kandarakis E.PCOS in adolescents[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2010,24(2):173-183.

[2]El-Mazny A,Abou-Salem N,El-Sherbiny W,etal.Insulin resistance,dyslipidemia,and metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome[J].Int J Gynecol Obstet,2010,109(3):239-241.

[3]Rocha M P,Marcondes J A,Barcellos C R,etal.Dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome: incidence，pattern and predictors[J].Gynecol Endocrinol,2011,27(10):814-819.

[4]郁琦,孙正怡.性早熟及青春期妇科疾病的诊治:性早熟[J].中国实用妇科与产科杂志,2010,26(7) : 491-494.

[5]杨冬梓,陈晓莉.青春期多囊卵巢综合征的诊治进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2010,26(7):549-553.

[6]Franceschi R,Gaudino R,Marcolongo A,etal.Prevalence of polycystic ovary syndrome in young women who had idiopathic central precocious puberty[J].Fertil Steril,2010,93(4):1185-1191.

[7]Magiakou M A,Manousaki D,Papadaki M,etal.The efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone analog treatment in childhood and adolescence: a single center, long-term follow-up study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1)：109-117.

[专业责任编辑：吕淑兰]

[收稿日期]2016-05-12

[作者简介]彭刚(1972-)，女，主任医师，医学硕士，主要从事小儿及青春期女童妇科疾病诊疗工作。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.07.007

[中图分类号]R173

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5293(2016)07-0808-03

Correlation between idiopathic central precocious puberty treated with GnRH-a and the incidence of polycystic ovarian syndrome

PENG Gang, DING Ming, ZHANG Qin, YANG Fang-hua, YANG Bin-rang

(Children’s Hospital of Shenzhen, Guangdong Shenzhen 518038, China)

[Abstract]Objective To explore the correlation between idiopathic central precocious puberty (ICPP) treated with gonadotropin releasing hormone analogs (GnRH-a) and the incidence of polycystic ovarian syndrome (PCOS). Methods A retrospective cohort study was carried out on girls aged from 13 to 18. All these girls were diagnosed with ICPP and had menses for more than 3 years. Among them, 224 girls were treated with GnRH-a and were recruited in research group. The rest 64 girls who didn't undergo GnRH-a treatment were chosen in control group. Incidence rate of pubertal PCOS was compared between two groups. Results The height of girls in the research group at the end of the follow-up was significantly higher than that of the the control group (t=2.784, P<0.05). However, there was no significant difference in age, weight and BMI between two groups (t value was 0.363, 0.740 and 0.863, respectively, all P>0.05). The incidence rate of PCOS in the research group and control group during the follow-up was 7.14% and 4.69%, respectively. No significant difference was identified between two groups (χ2=0.487, P>0.05).Conclusions Treating ICPP with GnRH-a does not increase the risk of incidence of PCOS.

[Key words]polycystic ovary syndrome (PCOS);GnRH-a; puberty; retrospective cohort study