乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭早期及远期预后的影响因素比较分析

夏向群　蒋素文　胡爱荣　胡耀仁　胡婷　金珊珊　邓勤智



·论著·

乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭早期及远期预后的影响因素比较分析

夏向群蒋素文胡爱荣胡耀仁胡婷金珊珊邓勤智

324400 浙江省龙游县中医医院药学部(夏向群)；315010 宁波市第二医院肝病中心(蒋素文、胡爱荣、胡耀仁、胡婷、邓勤智)；315211 宁波大学医学院(金珊珊)

【摘要】目的对比分析乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭(ACLF)早期(6个月)及远期(10年)预后的影响因素，为指导临床治疗及随访管理提供参考价值。 方法选取2001年1月至2009年12月住院的524例ACLF患者的临床资料，随访终止时间为2013年12月；所有患者均给予内科综合治疗，并依据患者的知情选择给予或不给予核苷/核苷酸类药物(NAs)和人工肝治疗，对可能影响其预后的因素进行Cox回归分析。 结果ACLF患者近期预后的影响因素大小依次为终末期肝病模型评分、患者年龄、中性粒细胞比率、合并肝性脑病、NAs抗病毒治疗与否、HBV DNA水平、人工肝血浆置换治疗次数、胆碱酯酶和总胆红素(P<0.05)；远期预后的影响因素大小依次为患者年龄、NAs应用与否、MELD评分、胆碱酯酶、伴随感染、白细胞计数、患者性别和肝性脑病(P<0.05)，其中NAs抗病毒治疗是一个时间依赖性的独立预后因素。 结论ACLF早期及远期预后的影响因素有所差异，患者的早期治疗及远期随访管理均需要持续NAs抗病毒治疗、改善肝脏功能、防治感染和肝性脑病等并发症，早期治疗还需要积极给予人工肝治疗。

【主题词】肝炎，乙型，慢性；慢加急性肝衰竭；预后；回归分析

Fundprograms:WuJiepingMedicalFoundationforLiverFunctionEvaluationResearch(LDWMF-PJ-2011A003);ZhejiangMedicineandHealthProjectforExcellentYoungTalent(2013-245);ZhejiangProvinceRegionalMedicalCenter(InfectiousDiseases)Project(2014-98);SocialDevelopmentMajorProjectsofNingboCity(2016C51005)

我国肝衰竭的主要病因依然是乙型肝炎病毒(HBV)感染，这也是我国最常见的肝脏疾病死亡原因[1-4]。随着抗病毒治疗的广泛应用和显效性，我国急性和亚急性肝衰竭逐渐减少，而慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭相对呈增加趋势[1]。其临床表现以ACLF为主，也是我国最常见的肝衰竭类型[1,2-4]。早期诊断、判断预后并及时干预有助于提高ACLF的生存率。目前，临床上主要通过由各种反映肝功能的实验室指标组成的评分系统或Logistic回归模型判断其预后，但多数研究限于短期预后的判断[4-8]，而近期预后和远期预后的影响因素可能存在差异。为此，本研究纳入524例ACLF患者，应用Cox回归分析法，探讨ACLF早期(6个月)及远期(10年)预后的影响因素，为指导临床治疗及随访管理提供参考价值。

1对象与方法

1.1研究对象

1.1.1资料来源：2001年1月至2009年12月住院的ACLF患者共计524例，年龄18～72岁。患者的基线特征见表1。本研究获得医院伦理委员会批准(KYLL2015031)，所有治疗措施在患者签署知情同意书后进行。并对患者的临床转归进行回顾性随访，随访终止时间为2013年12月。

1.1.2入选标准及排除标准：所有患者均符合2012年《肝衰竭诊治指南》[1]的诊断标准，且存在HBV的感染和复制(HBVDNA阳性)。排除药物性肝损伤、合并/重叠感染其他病毒、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、原发性肝癌等，所有患者住院前未接受核苷和核苷酸类药物(nucleosideandnucleotideanalogs，NAs)治疗。

1.2治疗方法及观察指标所有患者均给予内科综合治疗，并根据病情和患者的知情同意给予/不给予人工肝血浆置换(plasmaexchange，PE)治疗。281例给予NAs治疗[110例选择恩替卡韦(entecavir，ETV)0.5mg，口服，1 次/d；85例选择拉米夫定(lamivudine，LAM)100mg，口服，1 次/d；86例选择阿德福韦酯(adefovirdipivoxil，ADV)10mg+LAM100mg，口服，1 次/d)]。所有患者均门诊随访或电话随访，且随访周期内接受NAs抗病毒治疗患者的HBVDNA水平持续低于检测下限。

1.3观察指标包括性别、年龄、并发肝性脑病与否、合并感染与否、合并腹水与否、存在肝硬化的基础与否、TBil水平、ALT水平、AST水平、GGT水平、血清总胆固醇(TC)水平、血清胆碱酯酶(ChE)水平、血清钠水平、血清肌酐(Scr)水平、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)、AFP水平、HBVDNA水平、外周血白细胞(WBC)水平及中性粒细胞比率、E抗原状态、终末期肝病模型(MELD)评分、接受PE治疗的有无及次数、是否接受NAs治疗及用药方案、住院天数等。

2结果

2.1患者的基线特征见表1。

2.2生存分析结果524例患者中，随访截止2013年12月，失访46例，失访率为8.8%。截止随访日期存活98例，生存率18.7%；死亡380例，病死率72.5%。中位生存期为(14.2±5.1)个月[95%可信区间(4.1～24.0)个月]，平均生存时间为(49.7±2.5)个月[95%可信区间(44.8～54.6)个月]。

表1　524例ACLF患者的基线特征

表2　ACLF 近期(6个月)预后的影响因素

2.3近期(6个月)预后的影响因素近期预后的影响因素大小依次为MELD评分、患者年龄、中性粒细胞比率、并发肝性脑病、NAs抗病毒治疗、HBV DNA水平、人工肝PE治疗次数、ChE水平和TBil水平(P<0.05)。正面的影响因素依次为：NAs抗病毒治疗、人工肝PE治疗次数和较高的ChE水平，且三种NAs抗病毒治疗方法对改善预后均有促进作用；负面的影响因素依次为：高MELD评分、高年龄、高中性粒细胞比率、并发肝性脑病、高HBV DNA水平和高TBil水平。见表2。

2.4远期(10年)预后的影响因素ACLF患者远期生存的影响因素大小依次为：患者年龄、NAs应用与否、MELD评分、ChE水平、是否合并感染、WBC水平、患者性别和是否合并肝性脑病(P<0.05)，其中NAs抗病毒治疗是一个时间依赖性的独立预后因素。正面因素的影响程度大小依次为：NAs的应用、ChE水平和女性患者；负面因素的影响程度大小依次为：患者年龄、MELD评分、合并感染、WBC水平和合并肝性脑病。见表3。

3讨论

肝衰竭的预后评分系统有Child-Turcotte-Pugh(CTP)、MELD、人工神经网络(ANN)、序贯器官衰竭评估模型(SOFA)、重型病毒性肝炎患者预后的评分模型(SMSVH)以及各种Logistic回归模型等，对于近期预后均具有较好的判断价值[6]。但这些评价指标与我国慢性HBV相关ACLF尚有一定差异，且近期预后和远期预后的影响因素可能存在差异。因此，对入院患者基础情况的评价与预后(尤其是远期预后)相关性的分析尤为必要。

表3　ACLF 远期(10年)预后的影响因素

HBV的持续复制而诱发亢进的机体免疫反应在ACLF的发生和发展中起着始动和主导作用[9]。因此，HBV活动性复制是ACLF不良预后的重要因素，及时抗病毒治疗则能控制疾病的进展[2,10-11]；无论是近期预后的改善还是远期预后的改善，我们的研究提示ETV、LAM和LAM联合ADV三种抗病毒治疗方案均能达到此目的[12]；随着NAs持续应用，HBV DNA会快速下降并保持在极低水平，因而不是ACLF远期预后的高危因素。因此，将NAs作为治疗HBV复制活跃的ACLF的一项基本措施，应值得提倡，也得到了一致认同；且需要持续抗病毒治疗，以保证患者的临床受益最大化。

随着年龄的增大，机体组织器官不同程度衰退，肝细胞的合成功能和再生功能差，免疫力降低，可在高MELD评分、高TBil水平、低ChE水平等指标和易发生感染等并发症上得到体现，患者的预后差。年龄作为ACLF不良预后的因素，已得到一致认同[7,13]，本研究中对于远期预后的不良影响显得尤为突出。男性ACLF患者的预后较差，可能与男性HBV感染者有较高的发病率和慢性化率，男性慢性HBV感染者有较高的活动频率相关[14]。

感染与ACLF的发生、发展互为因果，感染可导致脓毒血症，因此WBC和中性粒细胞百分比越高，患者预后越差；研究发现，外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)是预测ACLF预后的良好指标，而且简单、方便、可重复性好[15]。由于ACLF患者存在慢性肝病基础，WBC不会升高，因此在远期预后的监测中，如果WBC升高，则提示患者合并严重的细菌感染[16]。

MELD模型包括了INR(反映凝血功能)和Scr(反映肾功能)这两个指标，回归分析时存在共线性，因此不是ACLF近期和远期预后重要的影响因素。MELD模型没有纳入合并肝性脑病和血清ChE两个指标，而有研究提示肝性脑病是ACLF预后的独立危险因素[5]，与本研究相同。因此，临床上需要积极防范肝性脑病的发生。作为经典的反映肝脏的合成功能的血清ChE指标，其判断ACLF预后的价值依然切实可行[1]。

ACLF的发生发展包括HBV感染导致的原发性损伤和内毒素血症继发肝内微循环障碍等因素导致的继发性损伤。人工肝PE治疗术在清除各种有毒物质的同时补充各种必需物质，可改善内毒素血症、稳定内环境、减轻肝脏炎症反应和肝细胞坏死，暂时替代衰竭肝脏的部分功能；作为非生物型人工肝的代表，PE治疗术已在临床广泛应用并被证实确有一定疗效[1]。但患者的最终恢复需要建立在肝细胞再生及肝功能恢复的基础上。所以，人工肝PE治疗及其次数是影响ACLF近期预后重要的有利因素，而其对远期预后的改善作用尚不显著，与我们既往的研究一致[17]。

综上所述，ACLF早期及远期预后的影响因素有所差异，患者的早期治疗及远期随访管理均需要持续NAs抗病毒治疗、改善肝脏功能、防治感染和肝性脑病等并发症，早期治疗还需要积极给予人工肝治疗，以利于肝脏功能恢复，为过渡到肝移植做好准备。

4参考文献

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通信作者：胡爱荣，Email: huairong 6666@126.com

DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.03.009

基金项目：吴阶平医学基金会肝功能评价研究基金(LDWMF-PJ-2011A003);浙江省医坛新秀培养对象项目(2013-245);浙江省区域专病中心建设学科(感染科)项目(2014-98);宁波市科技计划社发重大项目(2016C51005)

(收稿日期：2016-01-10)

Comparative analysis on the influence factors of short-term and long-term prognosis in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure

XiaXiangqun,JiangSuwen,HuAirong,HuYaoren,HuTing,JinShanshan,DengQinzhi

DepartmentofPharmacy,LongyouTraditionalChineseMedicineHospital,Longyou324400,ZhejiangProvince,China(XiaXQ);LiverDiseasesCenter,Ningbo2ndHospital,Ningbo315010,China(JiangSW,HuAR,HuYR,HuT,DengQZ);NingboUniversitySchoolofMedicine,Ningbo315211,China(JinSS)Correspondingauthor:HuAirong,Email:huairong6666@126.com

【Abstract】ObjectiveTo comparative analyze the influence factors of short-term (6 months) and long-term (10 years) prognosis in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure (ACLF), and to provide some reference values on clinic therapy and follow-up management.MethodsThe data of 524 hospitalized patients with ACLF from January 2001 to December 2009 were analyzed retrospectively. The follow-up termination time was December 2013. Patients were all given internal medical therapy, and were given antiviral therapy with nucleoside and nucleotide analogs (NAs) (yes/no) and plasma exchange in artificial liver support system (yes/no) according to the patient′s informed choice. The method of Cox regression analysis was used to analyze the short-term prognostic factors and long-term prognosis factors of ACLF.ResultsThe short-term prognosis factors in patients with ACLF were MELD scores, ages, percentage of neutrophils, hepatic encephalopathy, whether to apply NAs or not, HBV DNA levels, times of plasma exchange in artificial liver support system, cholinesterase levels and total bilirubin levels in turn (P<0.05). The long-term prognosis factors were ages, whether to apply NAs or not, MELD scores, cholinesterase levels, concomitant infection, white blood cell counts, gender and hepatic encephalopathy in turn (P<0.05), and antiviral therapy with NAs was a time-dependent independent prognostic factor. ConclusionsThere are some differences between the short-term prognosis factors and the long-term prognosis factors in patients with ACLF. We should give antiviral therapy with NAs, measures to improve liver function, preventions and treatments of infection and hepatic encephalopathy and other complications from early-stage to long-term follow-up managements. And in early-stage of ACLF we should also give the treatment with artificial liver support system.

【Key words】Hepatitis B virus; Acute-on-chronic liver failure; Prognosis; Regression analysis