金天格胶囊配合依降钙素治疗膝骨性关节炎合并骨质疏松症的临床疗效观察

朱君莲 宋鹏程

甘肃中医药大学附属医院，兰州 730020

膝骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种常见的以关节软骨的破坏为主的退行性关节疾病。据统计，美国有症状的KOA患者中，55～64岁占13%，65～74岁达17%以上[1]。流行病调查显示，中国60岁以上者膝关节炎发病率高达42.8%，其中女性明显多于男性[2]，男女比例大约1:2。该病的发病原因不明确，发病机制主要是在力学和生物力学因素共同作用下导致软骨细胞、细胞外基质、软骨下骨三者降解和合成的正常偶联失衡的结果，导致周围的软骨组织受到超生理的压应力，继发关节滑膜炎、关节囊挛缩、关节间隙狭窄，进而引起患者关节的疼痛及功能障碍[3-5]，因此骨关节炎的临床研究具有重要意义，而WOMAC患者结果问卷调查是骨关节炎(osteoarthritis，OA)治疗疗效评定的国际通行标准，其中文版本的可信度已经证实[6]，Lysholm膝关节功能评分也是评定膝关节活动度的一种可行方法。原发性骨质疏松症是一种以全身性的骨量骨密度损失及骨组织的微观结构退化为特征，并引起骨的脆性增加、骨的强度降低，骨折的危险性增加的疾病。长期在临床治疗中发现，膝骨性关节炎患者往往伴有不同程度的骨质疏松，本研究通过回顾性研究甘肃中医学院附属医院宋氏正骨科自2012年12月-2013年5月门诊就诊的膝骨性关节炎合并骨质疏松患者90例，给予金天格胶囊配合依降钙素治疗，采用WOMAC量表和患者疼痛时间缓解及功能恢复情况的评估临床疗效，为中西药结合治疗膝骨关节炎合并骨质疏松症提供临床理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组90例患者均为甘肃中医学院附属医院宋氏正骨科自2012年12月-2013年5月门诊就诊的膝骨性关节炎合并骨质疏松患者，女65例，男25例，年龄50～75岁，平均68.63岁，病程最短2月，最长15年，平均24.5个月，病历按随机数字表分为治疗组45例，对照组45例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

1.2.1膝骨性骨关节炎诊断标准：参考中华医学会骨科学分会制定的《骨关节炎诊治指南》(2007年版)[7]。(1)近1 个月内反复膝关节疼痛；(2)X线片(站立或负重位)示关节间隙变窄，软骨下骨硬化和(或)囊性变，关节缘骨赘形成；(3)关节液(至少2次)清亮、黏稠，WBC<2000个/ml；(4)年龄≥40岁；(5)晨僵≤30 min；(6)活动时有骨擦音(感)。综合临床、实验室及X线检查，符合(1)+(2)条或(1)+(3)+(5)+(6)条或(1)+(4)+(5)+(6)条，可诊断KOA。

1.2.2骨质疏松诊断标准：按刘忠厚[8]分组方法，腰椎T-score值在-2以上为轻度组，T-score值在-2～-2.99为中度组，T-score值在-3以下为重度组。按照国际骨质疏松标准分组，T-score值在-1～-2.5为骨量减少组，T-score值≤-2.5为骨质疏松组，见表1。

表1 临床骨质疏松病例分组情况Table 1 Group of clinical patients with osteoporosis

1.3 纳入标准

以下各项全部具备者可纳入本实验。(1)符合膝关节炎和骨质疏松症诊断标准者；(2)对本研究意义有正确认识，对研究人员的观察和评价有良好的依从性；(3)根据各期临床试验目的以及本病特点，确定临床病人年龄在50～75岁；(4)签署知情同意书，接受随访者；(5)就诊时1周内未服用其他相关治疗药物或采用相关治疗方法者。

1.4 排除标准

(1)不符合纳入标准和诊断标准的患者；(2)合并有心脑血管、肝肾和造血系统等严重危及生命的原发性疾病以及精神病患者；(3)有关节创伤史、体重指数大于30者；(4)3个月内激素治疗者；(5)正在接受可能影响本研究效应指标观测的其他相关治疗患者；(6)不愿加入本试验、中途退出或失访者；(7)同时患有骨结核、骨肿瘤、以及对金天格胶囊或依降钙素注射液过敏者。

1.5 剔除标准

(1)未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全影响疗效或安全性判断者；(2)由于其他疾病中断试验者；(3)随访丢失病例者。

1.6 方法

1.6.1治疗组：患者口服金天格胶囊(金花企业高新制药，0.4×24粒/盒)，每日3次，每次3粒，3月为1疗程。依降钙素注射液(山东绿叶制药有限公司生产，国药准字H20040338)10 IU肌注，每日1次，连续肌注7日后改为隔日1次，共肌注20支。

1.6.2对照组：醋氯芬酸片100 mg/片,每日2片(北京诺华制药有限公司生产,批号031101)。

1.7 疗效评价标准

1.7.1目测模拟标尺法(VAS)：主要疗效评价指标：用视觉模拟评分法(VAS)评价骨关节疼痛情况。视觉模拟评分法(VAS)：在纸上划一条10cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。让病人根据自我感觉在横线上划一记号，表示疼痛的程度。VAS评分标准：0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，患者疼痛并影响睡眠，7～9分为中度疼痛，10分为剧痛，评分下降1分及以上为有效。分别对患者治疗前及治疗后第1、2、3、4个月进行VAS疼痛评分。

1.7.2WOMAC测试方法：WOMAC患者结果问卷调查(治疗0、2、4周后各做1次记录)。观察治疗前后患者的疼痛缓解时间。膝关节功能恢复情况及治疗前后的不良反应等(治疗0、4周各做次记录)。

1.8 统计方法

2 结果

2.1 骨密度(bone mineral density，BMD)测量及生化指标

BMD测定采用双能X线吸收骨密度测定仪测正位BMD(g/cm2)。治疗前后测定血骨钙素(BGP)，血钙、血磷浓度及碱性磷酸酶。尿液中尿钙，尿羟脯氨酸，尿肌酐的含量，并计算尿钙/尿肌酐与羟脯氨酸/尿肌酐比值。见表2。

组别BGP(ug/L)血钙(mmol/L)血磷(mmol/L)碱性磷酸酶(IU/L)尿钙/尿肌酐(mmol/mmol)羟脯氨酸/尿肌酐(mg/mmol)对照组治疗前7.51±3.542.34±0.271.17±0.24109.45±13.480.47±0.183.20±1.20治疗后8.41±3.56▲2.06±0.401.17±0.2998.45±25.48▲0.52±0.342.71±0.16▲治疗组治疗前7.46±3.862.35±0.361.19±0.25119.15±16.240.52±0.413.08±1.08治疗后9.95±4.16▲1.85±0.34▲1.25±0.2789.26±21.20▲0.64±0.412.04±0.81▲

Note: there is significant difference before and after treatment (P<0.05);▲there was statistical significance before and after treatment, compared with (P<0.01).

2.2 膝骨性关节炎

膝关节Lequesne指数评分见表3。

治愈：症状改善率>90%。好转：症状改善率31%～90%。未愈：症状改善率<30%(包括30%)。

表3 两组膝关节Lequesne指数评分Table 3 The Lequesne score of the knee joint in the two groups

Note: Compared with the control group△P<0.05，▲P<0.01

2.3 WOMAC观察指标

WOMAC量表主要观察患者疼痛、晨僵及活动困难的分数，记录治疗前后患者的疼痛缓解时间、膝关节功能护肤的情况。两组治疗前后WOMAC观察指标见表4。

3 讨论

骨关节炎又称为骨关节病，对其表现与是否存在炎症改变仍有争论[9]。在老年人群多属退性关节病变，也有人称之为增生性关节炎。在绝经期后的女性及老年人群中是最常见的骨质疏松症合并关节炎。KOA是临床上的常见病与多发病，随着年龄的增长，发病率呈上升趋势。国外调查显示，美国膝关节KOA患者中，55岁～64岁占13%，65岁～74岁达17%以上[10]。国内调查结果显示，临床KOA患病率女性为15.0%，男性为56%，女性膝关节X线和临床KOA患病率均高于美国白种人[11]，KOA的发病原因较复杂，机制尚未完全阐明。KOA发病可能与关节受力不均匀，长时间受力引起的退行性软骨病变有关，一旦基质成分发生改变或细胞功能受损后，软骨会破损[12]，而且站立、行走、劳动、活动、锻炼都使人的关节软骨每天都在承受着各种机械力的作用，中年后肌肉力量与功能逐渐减退，就容易引起关节损伤、软骨破坏，导致骨关节炎的发生、进展与加重。现代研究表明，骨关节炎与骨质疏松症好发于中老年人，尤其是绝经后妇女多见，发病率与年龄成正相关[13]。有研究认为年龄增大，尤其是绝经后的妇女，由于体重、营养、遗传、代谢、损害等多种因素的综合作用，导致了这两种老年性退行性病变发病率上升。而绝经后妇女膝关节骨性关节炎与其伴发骨质疏松的发生率与增龄有密切的关系[14]。骨密度与KOA的发生也有一定关系，骨密度低的患者患有KOA的几率明显增加，骨密度增加则KOA发生呈负相关[15]。就骨质疏松症而言，内分泌代谢紊乱所致破骨过度或成骨不全，是绝经后骨质疏松发生的重要基础[16]。绝经后的妇女膝关节骨关节炎与伴发骨质疏松症随年龄增高呈不断增高趋势，在诊治绝经后妇女膝关节骨关节炎时，尤其是年龄偏大者应注重骨质疏松与骨关节炎同时发生的可能，使其得到同时诊治。目前越来越多观点都倾向于认为骨质疏松是骨关节炎的病因之一，由于软骨下骨发生骨质疏松，关节面塌陷导致关节软骨受力不均，从而继发软骨损害和骨赘增生，因此，临床上大都主张伴发骨质疏松的骨关节炎患者在治疗骨关节炎时也应同时治疗骨质疏松。

表4 两组治疗前后WOMAC观察指标Table 4 WOMAC observation index in the two groups before and after the treatment

Note:△Delta compared before and after treatment was statistically significant difference (P<0.01);▲Bring compared before and after treatment was statistically significant difference (P<0.05);☆Being compared between groups was statistically significant difference (P<0.05);★compared differences between groups was statistically significant (P<0.01).

金天格胶囊是天然虎骨粉的代用品，属国家一类新药，其原料药来自动物骨骼，含丰富的骨胶原蛋白，是参与骨形成的重要有机基质。虎骨是虎的骨骼，有着千年的用药历史，《本草纲目》和《中华人民共和国药典》(1963版和1977版)中对其追风、定痛、健骨的功效都有记载，可以很好缓解骨质疏松症(骨痿)所出现的腰酸背痛，膝软无力及步履艰难等症状。人工虎骨粉不但能增加血钙水平，增加骨密度，提高骨强度及韧性，也能减少骨吸收，其抗骨质疏松机制可能与其含有高量钙，具有直接补钙的作用有关[17]，金天格胶囊可改善骨质疏松大鼠骨小梁结构，提高碱性磷酸酶活性，降低耐酒石酸酸性磷酸酶活性，增加骨密度，具有促进骨形成抑制骨吸收的功效，且与天然虎骨的作用相近[18]。同时治疗组疼痛程度缓解时间明显优于对照组，能较快缓解患者的疼痛程度，其原因考虑为金天格胶囊具有一定的镇痛和抗炎作用[19]，能使患者的痛阈提高，一定程度上减轻了老年骨质疏松患者的疼痛程度。因此对改善老年骨质疏松症患者的症状有较明显作用。金天格胶囊是天然虎骨禁入药后，原卫生部牵头研发的天然虎骨的仿生替代品，疗效与天然虎骨具有一致性。虎骨含有人体必需的微量元素和氨基酸达20多种，而且钙磷比例(2:1)适合人体、吸收。此外还含有多种有机成分如胶原蛋、锁痛肽、骨形态蛋白、各种骨生长因子及多糖类等，这些成分均可促进骨形成，抑制竹吸收，使骨密度及强度消加。虎骨对于骨质疏松症骨痛有明显的缓解作用，其镇痛作用机制可能是通过抑制周围神经来发挥的[20]，其治疗的效果与临床常用的治疗骨质疏松症骨痛药物降钙素疗效相似。

结果证明金天格胶囊具有明显缓解骨质疏松症骨痛的作用，改善功能，提高患者生活质量，金天格胶囊作为口服治疗药物，其治疗的顺应性及安全性具有明显的应用优势。金天格胶囊将成为全面提高骨质疏松症患者骨强度较理想的治疗药物，人工虎骨粉今后有望成为天然虎骨的替代品。

依降钙素能抑制多种疼痛介质的释放，阻滞其受体，并刺激垂体释放ACTH与β-内啡肽，直接作用于下丘脑，发挥中枢性止痛作用[21]。因此依降钙素是改善骨质疏松症腰背疼痛的有效药物，并有使用简便、安全性高的特点，适宜于临床广泛应用。

在临床治疗远期临床观察中发现，治疗组明显高于对照组，且疗效巩固。治疗组明显由于对照组，这可能与金天格胶囊胶囊配合依降钙素注射液更能改善患者骨质疏松情况，因此，金天格胶囊治疗退行性膝关节骨性关节炎合并骨质疏松症既能治标又治本，能够缓解患者的疼痛症状，改善膝关节功能，提高患者生活质量，其治疗的顺应性及安全性具有明显的应用优势。