金天格胶囊治疗骨质疏松性骨折(术后)的有效性和安全性的系统评价与Meta分析Δ

张瑞志,席俊羽,吕 健,谢雁鸣#

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京 100700; 2.中国中医科学院望京医院关节四科,北京 100102; 3.中国中医科学院西苑医院药物临床试验机构,北京 100091)

骨质疏松性骨折指没有受到明显外力或受到“不会引起骨折外力”而发生的骨折[1]。骨质疏松是该病发生的一个重要内在因素,针对骨质疏松的治疗对于骨质疏松性骨折患者(术后)的恢复有着重要意义。目前,相关指南推荐的基础药物和抗骨质疏松药物会产生各种不良反应[2]。中药治疗不良反应较少,因此,中药对于骨质疏松性骨折患者(术后)的骨质疏松以及骨折后症状等的改善有着重要的意义。中医学中,根据骨质疏松性骨折的症状,一般将其归属“骨痿”“骨枯”“骨极”和“骨痹”等范畴[3]。“肾主骨”“肾者,主蛰,封藏之本,精之处也。其华在发,其充在骨”,可见中医学认为骨与肾的关系密切。虎骨归肝、肾经,具有祛风通络、强筋健骨的功效。现代研究表明,虎骨具有抗骨质疏松、促进骨折愈合、抗炎镇痛的作用,而动物实验及临床研究均证明了人工虎骨与天然虎骨的作用基本一致[4]。故临床采用人工虎骨替代虎骨。金天格胶囊是以人工虎骨粉为主要原料的中成药,在临床中被广泛应用于骨质疏松患者的治疗。本研究以已发表的随机对照试验(RCT)为基础,综合评价金天格胶囊治疗骨质疏松性骨折(术后)的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型为RCT。(2)研究对象为骨质疏松性骨折患者,不限制其他条件。(3)干预措施: 观察组患者使用金天格胶囊单药或联合常规治疗(金天格胶囊vs. 常规治疗;金天格胶囊+常规治疗vs. 常规治疗;金天格胶囊vs. 空白对照),对照组患者使用常规治疗或空白对照。不限制金天格胶囊的使用剂量、用药方法和频次以及用药疗程。(4)结局指标包括显效率、疼痛评分[视觉模拟评分法(VAS)评分、数字评价量表(NRS)评分以及自我陈述评分]、腰椎功能障碍指数(ODI)评分、骨密度、骨代谢指标[血清骨钙素(BGP)、骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(ALP)]和不良反应。(5)排除标准:动物实验、药理学研究、病例报告及综述等非RCT文献;研究数据有严重错误;无法获取全文;研究人群未采取手术治疗措施;干预措施中存在其他中药(如中成药、中药提取物注射液、中药汤剂)、针灸、耳穴、推拿等中医治疗方法作为辅助治疗;重复发表的文献保留第1篇,数据重复的文献保留数据最全者。

1.2 文献检索方法

检索中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、Web of Science、PubMed、Embase和the Cochrane Library等数据库,搜集关于金天格胶囊治疗骨质疏松性骨折(术后)的RCT。检索时间为建库至2023年2月1日。检索方法为主题词与自由词相结合。中文检索词包括“金天格”“骨质疏松骨折”,检索式为“金天格 AND 骨质疏松骨折”。英文检索词包括“jintiange”“osteoporotic fracture”“fracture, osteoporotic”“fractures, osteoporotic”,检索式为“‘jintiange’ AND (‘osteoporotic fracture’ OR ‘fracture, osteoporotic’ OR ‘fractures, osteoporotic’)”。

1.3 数据提取与质量评价

由2名研究人员独立地对符合要求的文献进行数据提取,发生分歧时进行组内讨论或听从第3名研究人员的意见。资料提取内容:研究的一般情况、干预措施、结局指标等信息。将所有数据资料输入系统评价管理软件RevMan 5.4.1。采用Cochrane评价手册Handbook 5.1.0中的“偏倚风险评估”工具对文献进行方法学质量评价,评价的项目主要包括随机分配方法、分配隐藏、对受试者和实施者有无采用盲法、对结果测量者有无采用盲法、数据完整性、报告结果完整性以及其他偏倚。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4.1软件进行分析。对于二分类变量和连续变量分别采用比值比(RR)和均数差(MD)为疗效统计量,均采用95%CI表示区间估计。异质性检验采用Homogeneity test(Q检验)。当各研究间有统计学同质性(P≥0.1,I2≤50%)和统计学异质性(P<0.1,I2>50%)时,分别采用固定效应模型和随机效应模型。异质性较大时进行敏感性分析,分析后异质性仍较大时采用随机效应模型进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初检得到文献203篇,使用NoteExpress软件查重后,对纳入的125篇文献阅读标题和摘要进行初筛,然后对纳入的49篇文献进行全文评估,最终纳入22篇文献[5-26],见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征

共纳入22项RCT,样本量为40～160例,总样本量为1 987例(观察组994例,对照组993例)。金天格胶囊+常规治疗vs. 常规治疗的文献共8篇[5-6,9,16,18-19,21,26],金天格胶囊vs. 常规治疗的文献共10篇[7-8,10,12-15,17,22,24],金天格胶囊vs. 空白对照的文献共4篇[11,20,23,25]。常规治疗包括阿仑膦酸钠片、碳酸钙片、碳酸钙D3咀嚼片、活性钙、阿法骨化醇、碳酸钙D3片、唑来磷酸、骨化三醇、鹿瓜多肽注射液和鲑鱼降钙素喷鼻剂。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 偏倚风险评估结果

22篇文献中,10篇[5,9-12,15-16,20-21,23]的随机方法为“低风险”,3篇[6,8,19]为高风险,9篇[7,13-14,17-18,22,24-26]未说明随机方法;所有文献均未说明是否分配隐匿、是否采用双盲、结局评估方法;1篇文献[19]报告了脱落病例及其原因;3篇文献[8,15,25]选择性发表;3篇文献[17,19,21]其他偏倚不明确,见图2—3。

图2 纳入研究的偏倚风险所占百分比

图3 纳入研究的偏倚风险总结

2.4 Meta分析结果

2.4.1 显效率:9篇文献[5-7,10-11,15,18,20,22]报告了显效率,所有文献判定显效的标准均为骨折症状消失和功能恢复[27-31]。(1)3篇文献[5-6,18]的干预措施为金天格胶囊+常规治疗vs. 常规治疗,各研究间同质性较好(P=0.52,I2=0%),采用固定效应模型。分析结果表明,相对于单纯使用常规治疗,金天格胶囊联合常规治疗能提高显效率,差异有统计学意义(RR=1.50,95%CI=1.11～2.03,P=0.009),见图4(A)。(2)4篇文献[7,10,14,22]的干预措施为金天格胶囊vs. 常规治疗,各研究间异质性较大(P=0.09,I2=55%)。敏感性分析发现,文献[22]的疗程为3个月,而其余3篇文献的疗程为1个月,可能是异质性较大的原因。剔除文献[22]后,剩余研究间同质性较好(P=0.95,I2=0%),采用固定效应模型。分析结果表明,金天格胶囊的显效率高于常规治疗,差异有统计学意义(RR=1.62,95%CI=1.26～2.08,P=0.000 1),见图4(B)。文献[22]中报告,金天格胶囊的显效率为71.67%(43/60),高于常规治疗的68.33%(41/60),差异有统计学意义(RR=1.05,95%CI=0.83～1.33,P<0.05)。(3)2篇文献[11,20]的干预措施为金天格胶囊vs. 空白对照,各研究间同质性较好(P=0.79,I2=0%),采用固定效应模型,分析结果表明,与空白对照比较,单独使用金天格胶囊可以提高显效率,差异有统计学意义(RR=1.61,95%CI=1.23～2.12,P=0.000 6),见图4(C)。

A.金天格胶囊+常规治疗 vs. 常规治疗;B.金天格胶囊 vs. 常规治疗;C.金天格胶囊 vs. 空白对照。

2.4.2 疼痛评分:11篇文献报告了疼痛评分,其中9篇[5,8,10,15-16,20,22-23,26]报告了VAS评分,1篇[6]报告了NRS评分,1篇[14]为自我陈述评分。(1)VAS评分。①干预措施为金天格胶囊vs. 常规治疗的文献共4篇[8,10,15,22],各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=96%)。敏感性分析发现,文献[10]的疗程为1个月,文献[22]的疗程为3个月,可能是产生异质性的原因,剔除上述2篇文献后,剩余研究间同质性较好(P=0.98,I2=0%),采用固定效应模型。分析结果表明,金天格胶囊降低VAS评分的效果优于常规治疗,差异有统计学意义(MD=-0.88,95%CI=-1.13～-0.63,P<0.000 01),见图5(A)。剔除文献的数据也表明,金天格胶囊减轻疼痛的疗效优于常规治疗,见表2。②干预措施为金天格胶囊+常规治疗vs. 常规治疗的文献共3篇[5,16,26],各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=99%),采用随机效应模型。分析结果表明,金天格胶囊+常规治疗降低VAS评分的效果优于常规治疗,差异有统计学意义(MD=-0.86,95%CI=-1.62～-0.10,P=0.03),见图5(B)。敏感性分析发现,异质性的来源有可能与疗程长短有关。③干预措施为金天格胶囊vs. 空白对照的文献共2篇[20,23],各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=97%),采用随机效应模型。分析结果表明,金天格胶囊降低VAS评分的效果优于空白对照,差异有统计学意义(MD=-1.99,95%CI=-2.86～-1.12,P<0.000 01),见图5(C)。敏感性分析发现,1项研究中男女比例差距较大,可能是异质性较大的原因。(2)非VAS评分。2篇文献报告,金天格胶囊对减轻疼痛有较好的疗效,见表2。

表2 部分文献中的疼痛评分数据

A.金天格胶囊 vs. 常规治疗;B.金天格胶囊+常规治疗 vs. 常规治疗;C.金天格胶囊 vs. 空白对照。

2.4.3 腰椎ODI评分:4篇文献[8,10,12,23]报告了腰椎ODI评分。(1)3篇文献[8,10,12]对比了金天格胶囊与常规治疗对ODI评分的改善情况,各研究间有较大异质性(P<0.000 01,I2=93%)。敏感性分析发现,文献[10]的常规治疗为碳酸钙片+阿仑磷酸钠片,文献[8]的常规治疗为碳酸钙D3片,而文献[12]的常规治疗为阿法骨化醇,可能文献[12]的干预措施中没有钙剂是异质性较大的原因。剔除文献[12]后,剩余研究间同质性较好(P=0.50,I2=0%),采用固定效应模型。分析结果表明,相对于常规治疗,金天格胶囊在降低腰椎ODI评分方面优于常规治疗,差异有统计学意义(MD=-9.85,95%CI=-10.78～-8.92,P<0.000 01),见图6。剔除文献的数据表明,金天格胶囊对腰椎ODI评分的改善效果优于常规治疗,见表3。(2)1篇文献[23]为金天格胶囊与空白对照比较,结果表明,金天格胶囊对腰椎ODI评分的改善效果优于空白对照,见表3。

2.4.4 骨密度:22篇文献[5-26]报告了骨密度。(1)7篇文献[5-6,9,16,19,21,26]为金天格胶囊+常规治疗与常规治疗比较,其中文献[21]的数据无法纳入分析,故对其余6篇文献进行分析,各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=98%)。敏感性分析发现,剔除文献[16]和文献[26]后,剩余研究间同质性较好(P=0.20,I2=33%),采用固定效应模型。分析结果表明,金天格胶囊+常规治疗在提高骨密度方面优于常规治疗,差异有统计学意义(MD=0.16,95%CI=0.15～0.17,P<0.000 01),见图7(A)。文献对骨密度的测量位置没有具体说明,可能是异质性产生的原因。剔除的2篇文献数据表明,金天格胶囊+常规治疗对于骨密度的改善效果更好,见表4。(2)11篇文献[7-8,10,12-15,17-18,22,24]为金天格胶囊与常规治疗比较,各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=97%)。敏感性分析发现,剔除的文献中,5篇文献[7,10,12,14,22]的疗程为1、3个月,可能是异质性大的原因;另外,文献未说明骨密度的测量位置,骨密度测量位置不一致也可能是异质性产生的原因。剩余研究间同质性较好(P=0.89,I2=0%),采用固定效应模型。分析结果表明,金天格胶囊在提高骨密度方面优于常规治疗,差异有统计学意义(MD=0.08,95%CI=0.06～0.09,P<0.000 01),见图7(B)。剔除文献的数据表明,金天格胶囊对于骨密度的改善效果更好,见表4。(3)4篇文献[11,20,23,25]为金天格胶囊与空白对照比较,各研究间异质性较大(P=0.01,I2=67%)。敏感性分析发现,文献中骨密度的测量位置不一致,可能是异质性产生的原因。剔除文献[11]后,剩余研究间同质性较好(P=0.66,I2=0%),采用固定效应模型。分析结果表明,金天格胶囊在提高骨密度方面优于空白对照,差异有统计学意义(MD=0.06,95%CI=0.04～0.09,P<0.000 01),见图7(C)。剔除文献的数据表明,金天格胶囊对于骨密度的改善效果更好,见表4。

A.金天格胶囊+常规治疗 vs. 常规治疗;B.金天格胶囊 vs. 常规治疗;C.金天格胶囊 vs. 空白对照。

2.4.5 骨代谢指标(BGP、OC、ALP):(1)3篇文献[9,11,15]报告了BGP水平。1篇文献[9]为金天格胶囊+常规治疗与常规治疗比较,发现金天格胶囊可以更好地提高BGP水平;1篇文献[11]为金天格胶囊与空白对照比较,发现金天格胶囊可以提高BGP水平;1篇文献[15]为金天格胶囊与常规治疗比较,发现金天格胶囊能更好地提高BGP水平,上述差异均有统计学意义(P<0.05),见表5。(2)3篇文献[5-6,8]报告了OC水平。其中1篇文献[8]为金天格胶囊与常规治疗比较,40例使用金天格胶囊患者的平均OC水平为(8.31±1.95) μg/L,高于40例使用常规治疗的患者[(6.25±1.73) μg/L],差异有统计学意义(P<0.05)。2篇文献[5-6]为金天格胶囊+常规治疗与常规治疗比较,各研究间异质性较大(P=0.08,I2=67%),随机效应模型分析结果表明,金天格胶囊+常规治疗在提高OC水平方面优于常规治疗,差异有统计学意义(MD=1.30,95%CI=0.63～1.98,P=0.000 1),见图8。(3)2篇文献[9,15]报告了ALP水平。黄豪杰等[9]的研究结果表明,金天格胶囊+常规治疗在降低ALP水平方面优于常规治疗;王均华等[15]的研究结果表明,在对ALP水平的影响方面,单独使用金天格胶囊治疗前后的差异有统计学意义(P<0.05),常规治疗前后的差异无统计学意义(P>0.05),但并没有对比两组之间的差异性,见表6。

表6 ALP数据

图8 OC的Meta分析森林图

2.4.6 不良反应:7篇文献[6-7,10,14-15,23-24]报告了不良反应。(1)干预措施为金天格胶囊vs. 常规治疗的文献有4篇[7,10,14-15],各研究间有较大异质性(P=0.06,I2=60%)。敏感性分析发现,文献[15]的疗程为6个月,异质性较大可能与之有关,剔除该文献后,剩余研究间同质性较好(P=0.79,I2=0%),采用固定效应模型。Meta分析结果表明,与常规治疗比较,单独使用金天格胶囊的不良反应更少,差异有统计学意义(RR=0.14,95%CI=0.04～0.44,P=0.000 9),见图9。对剔除的文献进行描述性分析,总样本量为68例,观察组和对照组各34例,观察组发生3例不良反应,对照组发生1例不良反应,见表7[15]。(2)1篇文献[6]为金天格胶囊+常规治疗vs. 常规治疗,金天格胶囊+常规治疗组发生1例不良反应,常规治疗组发生7例不良反应;1篇文献[23]为金天格胶囊vs. 空白对照,金天格胶囊组发生3例不良反应,空白对照组未发生不良反应;1篇文献[24]报告,两组患者均未见不良反应,见表7。

表7 部分文献中的不良反应数据

图9 不良反应的Meta分析森林图

3 讨论

3.1 有效性

已有Meta分析讨论了金天格胶囊治疗骨质疏松症的有效性[32]。但本研究有一定的创新点,本研究从显效率、疼痛评分(VAS评分、NRS评分以及自我陈述评分)、腰椎ODI评分、骨密度、骨代谢指标(BGP、OC、ALP)等方面来评价金天格胶囊对于骨质疏松性骨折(术后)的有效性。由本次Meta分析结果可见,在显效率评价标准一致的情况下,金天格胶囊联合常规治疗、单纯使用金天格胶囊的显效率均高于单纯使用常规治疗;相对于单纯使用常规治疗,金天格胶囊联合常规治疗、单纯使用金天格胶囊均对缓解疼痛有更好的效果;在改善骨代谢指标(BGP、ALP、OC)方面,金天格胶囊联合常规治疗优于单纯使用常规治疗,单纯使用金天格胶囊也优于单纯使用常规治疗;相对于单纯使用常规治疗,金天格胶囊联合常规治疗、单纯使用金天格胶囊均对骨密度的改善有着更好的疗效;金天格胶囊联合常规治疗较单纯使用金天格胶囊能够更好地改善腰椎ODI评分。

中医学将骨质疏松性骨折归属“骨痿”“骨枯”和“骨痹”等范畴。肾主骨生髓,肾气的充盈与否影响着骨的成长、壮健与再生。虎骨归肝、肾经,可以补益肝肾,祛风通络,强筋健骨,促进骨折愈合。金天格胶囊是以人工虎骨粉为主要原料制成的中成药,其可以改善骨质疏松性骨折患者术后诸症,更好地提高显效率。

3.2 安全性

纳入的22篇文献中,共有7篇[6-7,10,14-15,23-24]报告了不良反应的发生;1篇[16]报告了肝肾功能,干预措施为金天格胶囊vs. 常规治疗,患者未出现肝肾功能异常。文献报告出现的不良反应为恶心嗳气、便秘、腹胀、便秘、腹痛和头痛等。Meta分析结果发现,相对于常规治疗,金天格胶囊可以减少不良反应的发生。

3.3 局限性

纳入的22篇文献中,仅10篇报告了随机方法(随机数字表法);3篇的随机方法为按照入院顺序和治疗方式分组,风险较高;9篇未说明随机方法,可能会有偏倚产生,影响结果的可靠性。所有文献均未采用双盲,盲法的实施与否决定研究能否客观评价药物的治疗效应,盲法实施的质量会直接影响研究结果的准确性,今后可参考Cochrane协作网提供的ROB工具条目,在设计研究和具体操作中注意随机方案、隐藏方案和盲法的实施。仅1篇文献报告了脱落、剔除病例情况。本研究中所纳入的部分文献质量较低,但其满足PICO的纳入标准,因此并未进行剔除,可能对本研究中部分数据的可靠性产生一定影响。对于骨密度指标,对文献中的所有骨密度进行合并分析,由于部分文献的骨密度未说明测量位置,结果可能存在一定的不可靠性。Meta分析时,部分结局指标纳入的文献数量较少,所得出的结果可靠性较差,证据质量可能较低。

3.4 临床指导意义

骨质疏松性骨折是以骨质疏松为病理基础的骨折,可以根据不同的类型分别采用手术治疗和非手术治疗。对于采用手术治疗的患者,更好地帮助患者减轻术后症状、恢复骨折部位的功能具有重要的临床意义。本次Meta分析结果显示,金天格胶囊单独使用或与常规治疗联合应用,均能够更好地缓解骨质疏松性骨折患者的术后症状和改善检查指标,更快地帮助患者恢复骨折部位的功能,并且不良反应较少,没有严重的不良反应发生,应用于临床治疗有着较好的安全性。综上所述,临床在常规治疗的基础上联合应用金天格胶囊,更有益于骨质疏松性骨折患者的术后恢复。但是,目前纳入的部分文献样本量较小,方法学质量普遍较低,所得出的结论可信度较低,提示临床工作者需在综合考虑临床实际情况后参考本研究结果,结合自身临床诊疗经验和患者意愿,再进行临床实践。

3.5 研究展望

基于现有的系统评价,首先应对临床的显效率有一个公认的通用标准,更好地指导临床研究。对于各种观察指标,也应有统一的研究标准来指导临床研究的进行,也方便后续研究的比较。应对于骨折愈合情况进行更多的研究,更多地选择一些骨代谢指标来更客观地评定骨折改善情况,也应进行更长时间的随访,以观察金天格胶囊对骨折愈合时间的影响。同时,中药的RCT研究应更多地选择中药安慰剂对目标药物进行绝对效应的评价,以提高所进行研究的级别,使研究结果有更高的临床应用价值。安全性研究方面,应对长期使用金天格胶囊的患者进行观察研究,评估金天格胶囊持续应用的长期稳定性,并分析为何会出现较严重的不良反应和不良反应发生情况的类型等,为临床上金天格胶囊的长期安全应用提供理论基础。