c-Met适配体抑制剂的研究进展

欧阳生群，胡波，缪雨青，吴随一，王梁华Δ，秦文星Δ

(1.第二军医大学 基础部 生物化学与分子生物学教研室，上海 200433；2.上海长征医院 肿瘤科，上海 200003;3.第二军医大学 海医系，上海 200433)

c-Met适配体抑制剂的研究进展

欧阳生群1，胡波1，缪雨青2，吴随一3，王梁华1Δ，秦文星2Δ

(1.第二军医大学 基础部 生物化学与分子生物学教研室，上海 200433；2.上海长征医院 肿瘤科，上海 200003;3.第二军医大学 海医系，上海 200433)

c-Met是酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase，RTKs)家族中的一员，其过表达与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移、预后以及耐药性紧密相关。因此，c-Met是一个潜在的肿瘤治疗靶点，其抑制剂的研究也已成为肿瘤治疗领域的热点。利用指数富集的配基系统进化 (systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX) 技术筛选到的c-Met适配体，能够以较高的亲和力特异性拮抗或激活c-Met。抗c-Met适配体经优化改造后，有望发展成新一代c-Met抑制剂，并成为潜在的肿瘤靶向治疗药物。

c-Met；抑制剂；肿瘤靶向治疗；适配体

人c-Met基因位于染色体7q21-q31，是一种高度保守的原癌基因，生理情况下仅在上皮细胞中表达。c-Met蛋白是由α链和β链经二硫键连接形成的跨膜糖蛋白，起源于间质细胞所产生的肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF，又名离散因子)是其唯一已知的配体。酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase，RTKs)靶向药物，如伊马替尼、西妥昔单抗和吉非替尼等已被广泛用于某些肿瘤的靶向治疗。c-Met作为RTKs家族中的一员，其过表达与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移、预后以及耐药性紧密相关。因此，c-Met也是一个潜在的肿瘤治疗靶点，其抑制剂的研究现已成为肿瘤治疗领域的热点[1-2]。抗c-Met适配体能够特异性地与c-Met以较高的亲和力结合，但是不能诱导c-Met的二聚化，即抗c-Met适配体无法激活c-Met信号转导通路，并调控细胞的行为。因此，抗c-Met适配体经优化改造后，有望发展成新一代c-Met抑制剂，并成为潜在的肿瘤靶向治疗药物。本文对c-Met这一肿瘤治疗靶点的特征及其适配体抑制剂的研究进展作一综述。

1 c-Met分子生物学

1.1 c-Met是典型的酪氨酸激酶受体 c-Met基因有20个内含子和21个外显子，编码的蛋白质由Cooper等[3]首次从人骨肉瘤细胞中分离出来，并被命名为TPR-MET。c-Met是分子量为190kDa的异二聚体，其中，α链全部在胞外，β链为包含胞外区(SEMA、PSI和IPT)、跨膜区和胞内区的Ⅰ型跨膜蛋白。c-Met胞外部分可与HGF结合(IPT和SEMA为其结合位点)，胞内区具有酪氨酸激酶活性，可在多个位点磷酸化。其中，磷酸化的Y1349 和Y1356是绝大多数生物学反应的基础，对c-Met活性的调节具有重要作用[4-5]。c-Met的结构见图1。

图1 c-Met结构示意图Fig.1 c-Met structure

c -Met参与许多生理和病理过程，包括胚胎发育和神经系统的形成等；出生后，c -Met/HGF通路的激活与上皮-间质转化、肝再生、肾再生以及表皮再生密切相关；另外，c-Met的过量表达将导致肿瘤的发生、发展、侵袭、转移、预后较差以及耐药性等[6-8]。

1.2 c-Met信号通路及活化 c-Met信号通路的异常活化可以通过多种途径实现，例如：生殖细胞或体细胞突变、染色体重排以及Met/HGF蛋白表达量增加等，这些途径既可以单独作用，也可以联合作用。

在分子水平上，c-Met信号起始于HGF和c-Met在细胞外配体结合区域的特异性结合，引起c-Met的二聚化，并导致Y1234 和Y1235的磷酸化和两个多底物锚定位点Y1349和Y1356的磷酸化，从而锚定调节底物。c-Met的活化使得接头蛋白Gab1、Grb2、Shc和c-Cbl磷酸化，从而激活PI3K、STAT、ERK1、ERK2和FA K等通路，进而调节细胞的生长、增殖、迁移和侵袭等过程[9-10]。

2 c-Met过表达是多种肿瘤的共同特征

c-Met属于高度保守的原癌基因。在人类恶性肿瘤中，其发生突变的可能性相对较小，主要是野生型c-Met基因的过表达。Drebber等[11]检测了114例胃癌患者的手术标本，发现有73.7%的患者c-Met过表达。另外，单因素及多因素分析结果表明c-Met的过表达与预后不良密切相关。Tsai等[12]用免疫组化法检测了69例宫颈腺癌，结果显示c-Met在宫颈腺癌中的阳性表达率为30.4%，实验还发现c-Met的表达与淋巴结转移及临床分期有明显的相关性。Jacobsen等[13]发现c-Met过表达与前列腺癌恶性程度相关。Chen等[14]用免疫组化法检测了93例口腔鳞癌中c-Met的表达，结果显示c-Met在口腔鳞癌中的表达明显高于口腔上皮角化过度组与上皮异常增生组，并与肿瘤分级、临床分期以及淋巴结转移有关。此外，c-Met的过表达与肿瘤的耐药性有关。在c-Met高表达的非小细胞肺癌动物模型中，无论表皮生长因子受体(EGFR)状态如何，都表现出对EGFR抑制剂的耐药性[15]。同时，许多研究表明在某些肿瘤中c-Met可以作为预后指标[16-17]。c-Met在84例肿瘤组织中的分布[4]见图2。

图2 c-Met在84例肿瘤组织中的分布Fig.2 Distribution of c-Met in 84 tumor tissues

可见，c-Met在多种肿瘤细胞中均有过量表达，且与肿瘤细胞的发生、发展、侵袭、转移、预后以及耐药性紧密相关。

3 c-Met适配体抑制剂

c-Met的过表达在肿瘤病理过程中发挥着如此重要的作用，其抑制剂的研究也因此成为肿瘤治疗领域的热点。目前，针对c-Met的抑制剂主要有小分子抑制剂、生物性抑制剂、抗c-Met抗体和HGF拮抗剂[18-23]，主要的c-Met抑制剂的研究进展见表1。近年来，一类新的c-Met抑制剂——适配体也取得了突破性进展。

表1 部分c-Met抑制剂的研究进展Tab.1 Progress of partial c-Met inhibitors

3.1 适配体简介 适配体是能够特异性地与靶标以较高的亲和力结合的单链寡核苷酸，可以通过指数富集的配基系统进化(systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX)技术从体外筛选获得。适配体通过分子内相互作用，如氢键，范德华力和疏水作用等折叠成稳定的空间结构，其与靶标形成的复合物的解离常数通常在pmol/L～nmol/L，因此，适配体也被称为“化学抗体”。然而，与抗体相比，适配体的优点主要有：纯度高，批次间的差异小；合成简便、经济实惠；没有免疫原性等。

截止2016年7月，在PubMed数据库中，已经有6000多篇关于适配体的文章。适配体作为一种新型的分子识别元件，可以用于医疗诊断、生物影像、药物输送系统和新物开发等各个领域，具有广阔的应用前景[24-25]。

3.2 c-Met适配体 c-Met作为肿瘤治疗的潜在靶点，其适配体的研究因此吸引了研究者们的广泛关注。2011年，Boltz等[26]首次报道了c-Met适配体的筛选，随后研究者们又对该适配体进行了一系列研究，见表2。

表2 c-Met适配体的研究进展Tab.2 Progress of anti-c-Met aptamers

3.2.1 HGF竞争性c-Met适配体：在肿瘤免疫治疗中，抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)发挥着重要作用[27]。Boltz等为了定向杀死肿瘤细胞，首次构建了类似于ADCC的二价适配体。在该研究中，c-Met作为肿瘤治疗的靶点，被选为肿瘤细胞的标志物，c-Met适配体应运而生。作者以c-Met-Fc为靶标，利用filter-SELEX，总共进行了12轮筛选。为了模拟生理环境，作者采用杜氏磷酸盐缓冲液(DPBS)孵育。在筛选过程中，作者通过减少文库的浓度和增加tRNA的浓度来提高筛选压力，通过引入负筛来提高适配体的特异性。在最终得到的适配体中，CLN0003(GGAGGGAAAAGTTATCAGGCTGGATGGTAGCTCGGT CGGGGTGGGTGGGTTGGCAAGTCTGATTAGTTTTGGAGTACTCGC TCC)的亲和力最高，为91pM。此外，CLN0003能和表达c-Met的GTL-16细胞、MKN-45细胞以及EBC-1细胞结合，但不能和Fc以及不表达c-Met的Jurkat E6.1细胞结合。

2014年，Ueki等[28]利用mfold软件预测了CLN0003的二级结构，并将其分为3个部分：SL1、G-Loop和SL2(140 mM Na+， 21 ℃)， 见图3。流式细胞术实验结果表明SL1能够特异性地与表达c-Met的SNU-5细胞结合，而且其亲和力和CLN0003相当。SL1由G环和茎组成，对其进一步研究的结果表明SL1是最小结合域。c-Met磷酸化水平的变化情况和细胞行为实验结果进一步证实了SL1的功能，即干扰HGF与c-Met的结合，从而抑制癌细胞的迁移。SL1的碱基序列为：ATCAGGCTGGATGGT AGCTCGGTCGGGGTGGGTGGGTTGGCAAGTCTGAT。

图3 CLN0003二级结构预测图红色区域为SL1，蓝色区域为SL2，绿色区域为G-loopFig.3 Predication of CLN0003 secondary structure red zone is SL1, blue zone is SL2, green zone is G-loop

2015年，Stephan等[29]利用CLN0003构建了类似于抗体-药物偶联物(antibody drug conjugates，ADCs)的Aptamer-Fc复合物，并获得了既能引起免疫效应又能稳定存在的新的抗c-Met适配体。

3.2.2 HGF非竞争性c-Met适配体：同年，Piater等[30]同样利用filter-SELEX(筛选过程同CLN0003)，经过16轮筛选以后获得了c-Met RNA适配体。其中，亲和力最高的是CLN64(GGAGGGAAAAGTTATCAGGCCGCTAGTTACCAGGTGTAGCTGA CCAAGCGGATGTGTGTTGATTAGTTTTGGAGTACTCGCTCC)，为 1 nM。 此外，CLN64不能和IgG1-Fc以及酪氨酸激酶受体EGFR结合。

与CLN0003相比，CLN64也能以较高的亲和力与c-Met结合，但是CLN0003和HGF之间存在竞争关系，而CLN64不能抑制HGF和c-Met的结合。

3.2.3 HGF类似c-Met适配体:基于c-Met激活的机制，Ueki等[31]假设二聚化的SL1即Di-SL1能够与2个c-Met结合，从而使c-Met二聚化并呈活化状态。c-Met下游磷酸化的出现以及细胞的分散和迁移证明Di-SL1可以作为HGF类似物。虽然此为关于c-Met激活剂的研究，但从另一方面来说，该研究也预示了SL1的发展潜力。

c-Met有2个HGF结合位点，分别是IPT和SEMA。不管HGF是否有活性，其氨基端(NK1)都能够以高亲和力与IPT3和IPT4结合。然而，只有在活化以后，其SPH才能和c-Met的SEMA结合，而且亲和力有所下降。适配体CLN0003和CLN64都能够以高亲和力特异性结合在c-Met的胞外配体结合域，而且2种适配体的结合位点有重叠，其中，CLN0003覆盖了CLN64的结合位点。但是，CLN0003和HGF存在竞争关系，而CLN64不能抑制HGF和c-Met的结合[30]。另外，虽然2种适配体都能够和c-Met结合，但是都不能激活c-Met下游信号通路，只有Di-SL1，即二聚化的、优化后的CLN0003能够激活c-Met下游信号。

近年来关于c-Met适配体的研究提示：特异性强、亲和力高、合成简便、易于修饰和经济实惠的抗c-Met适配体通过进一步修饰和改造后有望成为新一代c-Met抑制剂，并发展成肿瘤靶向治疗的有效药物。

3.3 抗c-Met适配体的发展潜力 一方面，适配体是核酸分子。没有修饰的适配体，特别是RNA适配体，在生物体内易被降解，这也是阻碍适配体研究领域蓬勃发展的一个重要原因[32-35]。另一方面，适配体修饰简便，而且能够进行多种修饰，能够在一定程度上提高适配体的稳定性。另外，新型核苷酸的使用以及与抗体等的偶联也能够增强适配体在生物体内的稳定性[36-38]。2004年第一个适配体药物哌加他尼钠(macugen)[39]的上市说明：适配体经过合理的修饰与改造后，有成为药物的巨大潜力。尽管抗c-Met适配体的研究还处于初级阶段，但是随着研究的深入以及适配体领域的逐渐发展和进步，抗c-Met适配体有望成为新一代抗肿瘤药物。

4 小结

c-Met参与许多生理与病理过程，其过表达与肿瘤的发生、发展、侵袭、转移以及耐药性密切相关。c-Met作为一个潜在的肿瘤治疗靶点，其抑制剂的研究现已成为肿瘤治疗领域的热点。目前，针对c-Met的抑制剂主要有小分子抑制剂、生物性抑制剂、抗c-Met抗体和HGF拮抗剂。其中，最有潜力的是小分子抑制剂和单克隆抗体。自1990年Tuerk和Ellington发现适配体以来，适配体的研究发展迅速。2004年，美国食品与药品监督管理局(FDA)批准了第一个适配体药物——哌加他尼钠(Macugen)的上市，这是适配体研究领域的里程碑。抗c-Met核酸适配体作为一种单链寡核苷酸，具有合成简便、易于修饰、经济实惠等优点，而且能够特异性地与c-Met以较高的亲和力结合，有望成为新一代c-Met抑制剂，并发展成肿瘤靶向治疗的有效药物，从而使更多肿瘤患者受益。

[1] Peters S，Adjei AA.MET:a promising anticancer therapeutic target[J].Nat Rev Clin Oncol，2012，9(6)：314-326.

[2] Maroun CR，Rowlands T.The Met receptor tyrosine kinase:a key player in oncogenesis and drug resistance[J].Pharmacol Ther，2014，142(3)：316-338.

[3] Cooper CS，Park M，Blair DG，et al.Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell line[J].Nature，1984，311(5981)：29-33.

[4] Gherardi E，Birchmeier W，Birchmeier C，et al.Targeting MET in cancer:rationale and progress[J].Nat Rev Cancer，2012，12(2)：89-103.

[5] Gelsomino F，Rossi G，Tiseo M.MET and Small-Cell Lung Cancer[J].Cancers (Basel)，2014，6(4)：2100-2015.

[6] Parikh RA，Wang P，Beumer JH，et al.The potential roles of hepatocyte growth factor (HGF)-MET pathway inhibitors in cancer treatment[J].Onco Targets Ther，2014，7(6)：969-983.

[7] Zhang Y，Jain R，Zhu M.Recent Progress and Advances in HGF/MET-Targeted Therapeutic Agents for Cancer Treatment[J].Biomedicines，2015，3(1)：149-181.

[8] Boccaccio C，Comoglio PM.MET:a driver of invasive growth and cancer clonal evolution under therapeutic pressure[J].Curr Opin Cell Biol，2014，31(5)：98-105.

[9] Lai AZ，Abella JV，Park M.Crosstalk in Met receptor oncogenesis[J].Trends Cell Biol，2009，19(10)：542-551.

[10] Trusolino L，Bertotti A，Comoglio PM.MET signalling:principles and functions in development, organ regeneration and cancer[J].Nature Rev Mol Cell Biol，2010，11(12)：834-848.

[11] Drebber U，Baldus SE，Nolden B，et al.T he overexpression of c-Met as a prognostic indicator for gastriccarcinomac on pared to p53 and p21 nuclear accumulation[J ].Oncol Rep，2008，19(6)：1477-1483.

[12] Tsai HW，Chow CP，Chan CY，et al.The significance of prohibitin and c-Met/hepatocyte growth factor receptor in the progression of cervical adenocarcinoma[J].Hum Pathol，2006，37(2)：198-204.

[13] Jacobsen F，Ashtian SN，Tennstedt P，et al.High c-MET expression is frequent but not a ssociated with early PSA recurrence in prostate cancer[J].Exp Ther Med，2013，5(1)：102-106.

[14] Chen YS，Wang JT，Chang YF，et al.Expression of hepatocyte growth factor and c-Met protein is significantly associated with the progression of oral squamous cell carcinoma in Taiwan[J].Oral Pathol Med，2004，33(4)：209-217.

[15] Tsuta K， Kozu Y， Mimae T，et al.c -MET/phosphor-MET protein expression and MET gene copy number in non-small lung carcinomas[J].J Thorac Oncol，2012，7(2)：331-339.

[16] Gonzalez AM，Chen H，Karuturi MS，et al.Frequency of mesenchymal-epithelial transition factor gene (MET ) and the catalytic subunit of phosphoinositide-3-kinase (PIK3 CA ) copy number elevation and correlation with outcome in patients with early stage breast cancer[J].Cancer，2013，119(1)：7-15.

[17] Liu Y，Li Q，Zhu L.Expression of the hepatocyte grow th factor and c- Met in colon cancer:correlation with clinicopathological features and overall survival[J].Tumori，2012，98(1)：105-112.

[18] Cappuzzo F，Moro-Sibilot D，Gautschi O，et al.Management of crizotinib therapy for ALK-rearranged non-small cell lung carcinoma:an expert consensus[J].Lung Cancer，2015，87(2)：89-95.

[19] Reck M，Popat S，Reinmuth N，et al.Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC):ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2014，25(3)：iii27-39.

[20] Shah MA，Wainberg ZA，Catenacci DV，et al.Phase II study evaluating 2 dosing schedules of oral foretinib (GSK1363089), cMET/VEGFR2 inhibitor, in patients with metastatic gastric cancer[J].Plos One，2013，8(3)：e54014.

[21] Yau TC，Sukeepaisarnjaroen W，Chao Y，et al.A phase I/II study of foretinib, an oral multikinase inhibitor targeting MET, RON, AXL, TIE-2, and VEGFR in advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[J].J Clin Oncol，2012，30(7)：4108.

[22] Choueiri TK, Pal SK, McDermott DF，et al.A phase I study of cabozantinib (XL184) in patients with renal cell cancer[J].Ann Oncol，2014，25(8)：1603-1608.

[23] Wen PY，Schiff D，Cloughesy TF，et al.A phase II study evaluating the efficacy and safety of AMG 102 (rilotumumab) in patients with recurrent glioblastoma[J].Neuro Oncol，2011，13(4):437-446.

[24] Sun HG，Tan WH，Zu YL.Aptamers:versatile molecular recognition probes for cancer detection[J].Analyst，2015，141(2)：403-415.

[25] Jiang F，Liu B，Lu J，et al.Progress and challenges in developing aptamer-functionalized targeted drug delivery systems[J].Molecule Science，2015，16(10)：23784-23822.

[26] Boltz A，Piater B，Toleikis L，et al.Bi-specific aptamers mediating tumor cell lysis[J].J Biol Chem，2011，286(24)：21896-21905.

[27] Shum K，Zhou JH，Rossi JJ.Nucleic acid aptamers as potential therapeutic and diagnostic agents for lymphoma[J].J Cancer Ther，2013，4(4)：3094-3109.

[28] Ueki R，Sando S.A DNA aptamer to c-Met inhibits cancer cell migration[J].Chem Commun，2014，50(86)：13131-13134.

[29] Stephan D，Nicolas R，Daichi N，et al.Self-assembled hybrid aptamer-Fc conjugates for targeted Delivery:A modular chemoenzymatic approach[J].ACS Chem Biol，2015，10(9)：2158-2165.

[30] Piater B，Doerner A，Guenther R，et al.Aptamers binding to c-Met inhibiting tumor cell migration[J].Plos One，2015，10(12)：e0142412-e0142428.

[31] Ueki R，Ueki A，Kanda N，et al.Oligonucleotide-based mimetics of hepatocyte growth factor[J].Angew Chem Int Ed，2016，55(2)：579-582.

[32] Parekh P，Kamble S，Zhao N，et al.Immunotherapy of CD30-expressing lymphoma using a highly stable ssDNA aptamer[J].Biomaterials，2013，34(14)：8909-8917.

[33] Tan W，Donovan MJ,Jiang J，et al.Aptamers from cell-based selection for bioanalytical applications[J].Chem Rev，2013，113(3)：2842-2862.

[34] Xiong XL，Lv YF，Chen T，et al.Nucleic acid aptamers for living cell[J].Ann Rev Ana Chem，2014，7(1)：405-426.

[35] Jiang F，Liu B，Lu J，et al.Progress and Challenges in Developing Aptamer-Functionalized Targeted Drug Delivery Systems[J].Int J Mol Sci，2015，16(10)：23784-23822.

[36] Wu SY，Yang X，Gharpure KM，et al.2’-OMe-phosphorodithioate-modified siRNAs show increased loading into the RISC complex and enhanced anti-tumour activity[J].Nat Commun，2014，5(9)：3459.

[37] Förster C，Zydek M，Rothkegel M，et al.Properties of an LNA-modified ricin RNA aptamer[J].Biochem Biophys Res Commun，2012，419(1)：60-65.

[38] Lee YJ，Han SR，Kim NY，et al.An RNA aptamer that binds carcinoembryonic antigen inhibits hepatic metastasis of colon cancer cells in mice[J].Gastroenterology，2012，143(1)：155-165.

[39] Eugene WMN，David TS，Perry C，et al.Pegaptanib, a targeted anti-VEGF aptamer for ocular vascular disease[J].Nat Rev Drug Discov，2006，5(2)：123-132.

(编校：王俨俨)

作 者 简 介

王梁华，教授、硕士研究生导师，目前任职于第二军医大学，为生物化学与分子生物学教研室副主任。

王梁华教授承担包括国家重大新药创制、国家自然科学基金、国家863计划、国家科技攻关计划、上海市科委重大项目等共28项，其中12项为课题负责人。研究方向为生物技术药物及生物毒素。完成了2个国家一类新药的研制；发表学术论文近百篇，主编、副主编论著11部，参编13部。参与完成的国家一类新药新型重组肿瘤坏死因子α衍生物D3a的研制(2003年获一类新药证书)，相关专利获中国发明专利金奖，所完成的“九五”国家重点科技攻关计划获国家科技部、国家财政部、国家计委、国家经贸委联合颁发的优秀成果奖。负责研制的治疗用生物制品第一类新药重组人凋亡素2配体已完成Ⅲ期临床试验，发表相关论文18篇，3项中国发明专利已授权。自编2套分子生物学软件(已获著作权登记证书)，从理论与实验中证实了死亡受体6相互作用的一系列蛋白中的一些分子可能作为死亡受体的潜在配体。现为中国生物化学与分子生物学会理事，该会海洋分会秘书长，中国微生物学会干扰素及细胞因子专业委员会委员兼秘书等；《药物生物技术》编委，《中国生物化学与分子生物学杂志》《第二军医大学学报》《中国肿瘤生物治疗杂志》等审稿人。

DOI：10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.005

Recent progress of aptamer inhibitors targeting c-Met

OUYANG Sheng-qun1, HU Bo1, MIAO Yu-qing2, WU Sui-yi3, WANG Liang-hua1Δ†, QIN Wen-xing2Δ†

(1.Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Basic Medical Sciences, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China;2. Department of Oncology, Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China;3.Faculty of Naval Medicine, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

c-Met is one member of the receptor tyrosine kinases (RTKs).It is closely related between the over-expression of c-Met and a wide variety of tumor occurrence, development, invasion, metastasis, prognosis and drug resistance.Therefore, c-Met is a potential target for oncotherapy, and researches on its inhibitors have become a hot spot in the field of tumor treatment.Aptamers targeting c-Met are gained from systematic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX).They can bind to c-Met with high specificity and affinity, resulting in the activation or inhibition of c-Met.We envision that anti-c-Met aptamers would be ideal new c-Met inhibitors after optimization, and could be developed into potential targeted drugs for cancers.

c-Met; inhibitor; targeted oncotherapy; aptamers

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.004

欧阳生群，女，硕士，研究方向：海洋生物毒素、适配体，E-mail:ouyangjoanna@163.com；王梁华，通信作者，男，博士，副教授，研究方向：海洋生物毒素、生物技术药物、适配体，E-mail:wsh928@hotmail.com；秦文星，共同通信作者，男，博士，主治医师，研究方向：肿瘤化疗，E-mail:15921128566@139.com。

R979.1

A