老药新用，小分子药物二甲双胍的抗肿瘤研究进展

李金平，宁志丰，刘复兴Δ，张灏Δ

(1.汕头大学 医学院，广东 汕头 515041；2.湖北科技学院 基础医学院，湖北 咸宁 437100)

老药新用，小分子药物二甲双胍的抗肿瘤研究进展

李金平1，宁志丰2，刘复兴2Δ，张灏1Δ

(1.汕头大学 医学院，广东 汕头 515041；2.湖北科技学院 基础医学院，湖北 咸宁 437100)

小分子化学药物对于肿瘤靶向治疗和个体化治疗具有重要意义。然而，小分子新药的开发，从基础实验研究到临床试验、到最终应用到临床实践，无疑是一个漫长的过程，需要消耗大量的时间、精力和成本。大多数药物从实验室研发到证实其有效性和安全性至少需要5年时间。较之开发新药，挖掘传统非肿瘤药物的抗肿瘤功能可能是一个捷径。二甲双胍是老药新用的一个典范。近年来，二甲双胍的抗肿瘤功效倍受关注。流行病学资料和体内外实验表明二甲双胍能降低糖尿病患者的癌症发生率，对代谢相关肿瘤也具有良好的拮抗作用。最近研究发现二甲双胍可以诱导食管癌细胞发生自噬，主要是通过抑制炎症信号通路。近年来研究表明二甲双胍的抗肿瘤功能和机制具有多面性，本文旨在对二甲双胍应用于肿瘤防治方面的研究进行综述。

二甲双胍；肿瘤防治；食管癌

在抗肿瘤领域，小分子药物治疗属于靶向治疗，具有针对性强、不良反应小等特点，被称为“生物导弹”，正逐渐成为研究开发和临床应用的热点。在现有的众多小分子药物中，不乏“老药新用”者。所谓“老药新用”，是指临床上应用已久的非抗肿瘤药物，因研究发现其同时还具有抗肿瘤功效而被应用于新领域，既保证了药物的安全性，也避免了漫长的新药开发和筛选周期。二甲双胍是“老药新用”的典型，其作为治疗2型糖尿病的一线降糖药已广泛应用于临床，近来研究发现二甲双胍具有减肥、抗衰老、抗心血管疾病等[1-3]功效，因其能抑制糖代谢相关的肿瘤细胞[4-6]，已成为一种抗肿瘤药物。有研究报道，对于食管癌等非肥胖型肿瘤，二甲双胍也具有一定功效[7-8]。本课题组研究发现，二甲双胍主要是通过诱导食管癌细胞自噬来抑制肿瘤细胞生长，通过Stat3/Bcl-2/Atg通路而非经典的AMPK/mTOR通路，实现抗肿瘤疗效[9]。探索二甲双胍类非抗肿瘤小分子药物在抑制肿瘤方面的功效，可为抗肿瘤领域另辟蹊径。本文将对近年来二甲双胍在抗肿瘤方面的作用及其机制研究进行综述，以期将小分子药物用于肿瘤治疗提供新的途径。

1 小分子药物的抗肿瘤优势

近年来，生物大分子药物被认为是本世纪药物研发中最具前景的领域之一。常见的生物大分子抗肿瘤药物有单克隆抗体药、基因重组蛋白质药以及疫苗等。这些大分子药物在治疗中存在一些缺陷[10-12]：①对靶向的病灶组织和正常组织缺乏选择性，可能会给患者带来严重的不良反应；②大多数生物大分子药物无法进入细胞发挥抗肿瘤疗效；③生物大分子药物在组织器官、细胞和分子水平与机体作用的机理仍无法确定，因此难以对其疗效进行评价。以上因素导致大分子药物的临床治疗效果并不理想。

相对而言，小分子药物因疗效确切、不良作用较少以及分子量较小易吸收等诸多优点，一直为临床常用药物，也是药物研发领域的热点之一。在抗肿瘤方面，小分子抗肿瘤药物具有肿瘤靶向性，可通过血液循环定位到肿瘤部位从而发挥效应[13]。此类药物通常是细胞信号传导抑制剂，通过特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路来达到抑制肿瘤生长和转移目的。然随着这些药物的广泛应用，其不足之处也凸显出来——易产生耐药性和各种不良反应等，导致其临床功效降低。如用于治疗非小细胞肺癌的易瑞沙和特罗凯，治疗慢性粒细胞白血病和肠胃基质瘤的格列卫[14-16]。虽然这些药物疗效确切，但随着肿瘤耐药性和肿瘤患者个体差异的出现，这些小分子抗肿瘤药物的临床效果已大大降低。因此，进一步发展和完善小分子药物的靶向治疗，提高抗肿瘤临床疗效已成为当前的研究重点。中国是世界癌症大国，仅食管癌，中国就有全球60%的患者[17]。因此开展这方面的研究是重中之重。

在提高肿瘤治疗的众多策略中，研发新药是一个值得考虑的解决途径。但是新药开发需要大量资金，经历周期较长，需要大规模及多中心的临床试验。无论从经济成本还是时间成本来看，新药研发的成本都是巨大的，在短期内难以解决目前肿瘤治疗的现状。因此，对现有的非抗肿瘤小分子药物进行功能和适应症的挖掘，探索这些药物的抗肿瘤功效，从而实现“老药新用”，是当前提高肿瘤临床疗效的一个重要途径。

二甲双胍是临床用于2型糖尿病的一线用药。近年来发现该药具有抗肿瘤功效，是典型的“老药新用”。除二甲双胍外，还有很多小分子药物在抗癌领域重获得“新生”。如阿司匹林[18]、沙利度胺[19]、他汀类药物[20]、维生素D[21]、绿茶提取物[22]等。

2 二甲双胍的多种功能

二甲双胍于1929年被化学合成[23]，见图1。自1957年首次获准作为临床用药[24]，便一直被用于治疗糖尿病。1998年，英国科学家发现，二甲双胍对心血管具有保护性作用[25]。此后，该药的其他功能也不断被挖掘出。如：二甲双胍可用于肺结核的辅助治疗[26]，临床上二甲双胍也用于常规治疗多囊卵巢综合症[27]；此外，二甲双胍能够延缓衰老[2]，改善非酒精性脂肪肝症状[28]，可预防并治疗致盲疾病葡萄膜炎[29]，降低帕金森病的患病率[30]及改善糖尿病患者肠道菌群失调[31]。2005年，苏格兰研究人员发现服用二甲双胍的糖尿病患者患癌症的比例低[32]，表明其可用于抗肿瘤治疗。二甲双胍的功能见图2。

图1 二甲双胍化学结构式Fig.1 Chemical structure of metformin

图2 二甲双胍的多种功能Fig.2 Multiple fuctions of metformin

3 二甲双胍的抗肿瘤作用研究

3.1 二甲双胍抗肿瘤的基础 1910年梅纳德(Maynard)提出糖尿病与肿瘤相关[33]，此后越来越多研究显示，糖尿病可增加肿瘤发生风险[34]。糖尿病和肿瘤虽是2种不同的疾病，但2者有很多相似之处：比如，有共同致病危险因素(包括年龄、性别、饮食和吸烟，等)[35]；有共同的生物学联系，2者发病都与胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)通路有关[36]。糖尿病患者容易并发肿瘤，目前多数研究认为与胰岛素抵抗、炎症及免疫力低下等因素有关[37-38]。胰岛素抵抗导致糖尿病治疗效果不理想，而胰岛素抵抗又是一种慢性非特异性炎症过程，胰岛素抵抗不仅会导致胰岛素和胰岛素样生长因子增加，促进有丝分裂，进而激活PI3K/Akt细胞增殖信号通路，促进肿瘤细胞生长，而且加剧肿瘤炎症反应而促进肿瘤侵袭和转移[39-40]。因此，胰岛素和胰岛素样生长因子是糖尿病与肿瘤的关键“桥梁”。

3.2 二甲双胍抗肿瘤的流行病学调查 近年来，流行病学调查数据显示，糖尿病增加了结直肠癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌及皮肤癌等恶性肿瘤的发病风险，糖尿病患者的癌症死亡率是非糖尿病患者的1.41倍[2,28-31,35-36,41-43]。研究表明，服用二甲双胍使癌症发病率下降30%～50%，特别是胰腺癌、肝细胞癌和结肠癌[44]。Bowker等[45]对10 309例新确诊的2型糖尿病患者进行5年随访，结果发现服用二甲双胍降糖患者的肿瘤相关死亡率明显低于使用璜脲类降糖药物或胰岛素的患者。另一项对13 008例2型糖尿病合并肿瘤患者生存率的荟萃分析显示，使用二甲双胍的肿瘤患者生存率明显高于不使用者，而癌症相关死亡率明显低于不使用者[46]。由此可见，二甲双胍对2型糖尿病患者的肿瘤进展很可能起抑制作用，能减低患者并发肿瘤的风险及肿瘤相关死亡率，从而提高患者生存率。

3.3 二甲双胍抗肿瘤的实验研究 研究表明，二甲双胍能够抑制体外前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌及卵巢癌等肿瘤细胞的生长[4-6]。同时，其在小鼠荷瘤模型中的抗肿瘤作用也得到证实，Anisimov等[47]发现二甲双胍能显著抑制转基因小鼠的肿瘤生长并提高小鼠平均寿命。Memmott等[48]利用烟草致癌物NNK诱导A/J小鼠肺癌模型，发现二甲双胍能延缓小鼠肿瘤发生，减轻小鼠肿瘤负荷，他们认为二甲双胍的抗肿瘤功效与其下调IGF-1受体/胰岛素受体/Akt通路有关，二甲双胍可通过该通路间接降低小鼠肺组织的雷帕霉素靶蛋白(mTOR，细胞内蛋白质合成的“主控因子”)导致肿瘤细胞生长受到抑制。

4 二甲双胍抗肿瘤的作用机制

4.1 通过蛋白激酶(AMPK)/mTOR通路 乳腺癌、胰腺癌及前列腺癌等肿瘤都与肥胖有关，而肥胖又与AMPK/mTOR代谢通路相关[49]。AMPK/mTOR通路是细胞能量代谢的重要途径。AMPK是细胞的“能量感受器”，在能量缺乏时被激活，在能量过度时被抑制。AMPK激活后可调节多条通路，包括mTOR通路，从而主导细胞内蛋白合成[49]。多数研究表明，二甲双胍通过AMPK/mTOR通路对肥胖性肿瘤起抑制作用[50-51]。在该通路中，二甲双胍直接或间接激活AMPK,AMPK可阻挡肿瘤细胞生长和转移的“信号兵”mTOR，肿瘤细胞因无法正常合成蛋白质，会无法存活。见图3。

图3 二甲双胍通过抑制AMPK/mTOR通路发挥抗肿瘤效应Fig.3 Anti-neoplastic activity of metformin via inhibition of AMPK/mTOR pathway

4.2 诱导细胞死亡及靶向炎症通路 有报道表明，二甲双胍对非肥胖性肿瘤也有抗肿瘤效应[7-8]，可使肿瘤细胞死亡。细胞死亡有程序性和非程序性之分，后者即坏死。按照Clarke形态学分类[52]，前者程序性细胞死亡又可分为I型细胞凋亡、II型自噬性细胞死亡、III型坏死样程序性细胞死亡。本课题组研究发现二甲双胍在治疗食管癌时正是通过诱导肿瘤细胞凋亡和细胞自噬这2种细胞死亡方式来抑制肿瘤[9]。在二甲双胍作用食管癌过程中，食管癌细胞凋亡并不明显，细胞的主要死亡方式其实是自噬。

二甲双胍可通过AMPK/mTOR通路治疗肥胖性肿瘤，那么这条通路对于非肥胖性的食管癌是否同样适用？本课题组进一步对AMPK是否参与二甲双胍介导的食管癌细胞凋亡和自噬进行验证，发现二甲双胍并不完全依赖AMPK来发挥作用[9]。食管癌是一种炎性肿瘤，Stat3基因产物是许多癌症基因和炎性信号通路的交汇点，因此推测二甲双胍在食管癌的作用机制是否与Stat3有关，研究结果显示，二甲双胍对食管癌的治疗使Stat3通路特别是Stat3/Bcl-2/Atg网络信号通路失活，促进了细胞凋亡和细胞自噬，且在2者间的串扰中，自噬对二甲双胍引起的细胞凋亡起到保护性作用，能抑制肿瘤生长[9]。见图4。该结果明确了二甲双胍治疗食管癌的靶向，揭示了联合自噬抑制剂用于增强二甲双胍临床疗效的可能性，为食管癌治疗方案的优化设计奠定了基础。

图4 二甲双胍通过Stat3/Bcl-2/Atg诱导食管癌细胞自噬Fig.4 Metformin induces esophageal cancer cell autophagy via Stat3/Bcl-2/Atg pathway

4.3 二甲双胍抗肿瘤的其他方式

4.3.1 诱导肿瘤细胞周期阻滞：日本学者Kobayashi等[7]研究表明，二甲双胍可导致食管鳞癌细胞KYSE30和KYSE70增殖受阻以及细胞周期发生G1期阻滞，这种阻滞与二甲双胍诱导cydin D、CDK4、CDK6以及磷酸化Rb蛋白表达下调有关。另一项研究表明[53]，二甲双胍通过下调转录因子FOXM1诱导白血病ML-2细胞周期阻于G0/G1和G2/M期，从而引起细胞增殖受阻和凋亡增加。这些研究结果提示诱导肿瘤细胞周期阻滞可能是二甲双胍抗肿瘤机制之一。

4.3.2 增强放化疗敏感性：研究表明，二甲双胍可以剂量依赖方式增加食管腺癌患者放化疗的反应率和敏感性[54]。另有研究表明，二甲双胍与5-FU联合用药能够增强化疗药5-FU的敏感性,提高5-FU对口腔鳞状细胞癌生长的抑制作用[55]。提示二甲双胍可增强放化疗药的疗效，是提高癌症放化疗的有效手段。

4.3.3 抑制肿瘤干细胞的增殖和分化：肿瘤干细胞是指肿瘤组织中具有自我更新能力并且产生异质性细胞的细胞群，被称为癌细胞的“源泉”。治疗癌症时如果不能彻底清除癌症干细胞，癌症很容易复发和转移。有体内体外实验表明，二甲双胍可通过COX2/PGE2/Stat3信号轴抑制肿瘤干细胞分化和增殖，从而抑制膀胱癌发生发展[56]。另有研究表明，低剂量二甲双胍虽不影响卵巢癌细胞生长，但能选择性地抑制CD44(+)CD117(+)肿瘤干细胞比例，同时抑制肿瘤干细胞微球的形成[57]。

5 二甲双胍治疗肿瘤的临床试验

Hosono等[58]的短期随机临床试验表明，与对照组比较，二甲双胍可以减少40%的结直肠异常息肉灶。目前，观察二甲双胍治疗癌症的临床试验已经启动，大部分已经开展的和即将开展的临床试验均以生物标志物的改变为观察终点，其中包括胰岛素水平、Akt/mTOR信号和Ki67的染色[59]。此外，以反应率和生存率为指标的二甲双胍临床获益也已经展开研究，更有回顾性研究以肺癌和前列腺癌的化疗反应及其生存时间为指标，证明了二甲双胍有潜在的临床效益[60]。

本课题组采取术前短程使用二甲双胍新辅助治疗食管鳞癌，分析给予二甲双胍治疗对比不予二甲双胍治疗的癌组织增殖指数和凋亡指数的变化。初步结果证实术前短程给药二甲双胍治疗，患者癌组织增殖受到抑制，表明患者能从术前短期缓释型二甲双胍治疗中获益。二甲双胍对患者的毒性主要是胃肠道不适。该结果为进一步将二甲双胍应用于食管癌治疗提供理论依据。

一项荟萃分析结果显示：对于单用二甲双胍效果不理想的2型糖尿病患者，采用二甲双胍联合磺脲类降糖药可改善患者的血糖控制，降低2型糖尿病患者的心血管疾病死亡率[61]。最新研究表明,二甲双胍联合化疗药可以明显改善糖尿病合并非小细胞肺癌患者的局部复发[62]。此外，二甲双胍联合血管内皮细胞生长因子A(VEGF-A)抑制剂与单用VEGF-A抑制剂相比，联合用药对肿瘤生长的抑制更有效[63],表明二甲双胍联合用药能在一定程度上增加抗肿瘤功效。

6 小结

二甲双胍是一种具有多种药理功能的小分子药物。尽管二甲双胍作为抗肿瘤药物的研究还只是初步阶段，但其展示的抗肿瘤功效让人们满怀期待。基于目前的研究成果，我们有理由相信二甲双胍联合放化疗能够增强肿瘤的临床疗效，从而使患者受益。对于二甲双胍的进一步研究，可从以下2个方面进行：①改进二甲双胍的分子结构和剂型，包括修饰或包装，如把片剂改装成其他剂型形成靶向药物，达到提高疗效及降低不良反应的目的，或者在二甲双胍的化学结构式上偶联某些活性基团，以增加其特异性及药物有效浓度；②探索二甲双胍的联合用药，以提高疗效等。不论如何，充分发挥二甲双胍在临床上的抗肿瘤作用，让患者受益是临床科研工作者的最终目标。

[1] Golay A.Metformin and body weight[J].Int J Obesity,2007,32(1)：61-72.

[2] Garg G,Singh S,Singh AK,et al.Metformin alleviates altered erythrocyte redox status during aging in rats[J].Rejuvenation Res,2016.[Epub ahead of print]

[3] Bakhashab S,Ahmed FW,Schulten HJ,et al.Metformin improves the angiogenic potential of human CD34 cells co-incident with downregulating CXCL10 and TIMP1 gene expression and increasing VEGFA under hyperglycemia and hypoxia within a therapeutic window for myocardial infarction[J].Cardiovasc Diabetol,2016,15:27-39.

[5] Kato K,Gong J,Iwama H,et al.The antidiabetic drug metformin inhibits gastric cancer cell proliferation in vitro and in vivo[J].Mol Cancer Ther,2012,11(3)：549-560.

[6] Saber MM,Galal MA,Ain-Shoka AA,et al.Combination of metformin and 5-aminosalicylic acid cooperates to decrease proliferation and induce apoptosis in colorectal cancer cell lines[J].BMC Cancer,2016,16(1):126-138.

[7] Kobayashi M,Kato K,Iwama H,et al.Antitumor effect of metformin in esophageal cancer：in vitro study[J].Int J Oncol,2013,42(2):517-524.

[8] Zhang B, Liu LL,Mao X,et al.Effects of metformin on FOXM1 expression and on the biological behavior of acute leukemia cell lines[J].Mol Med Rep,2014,(6)：3193-3198.

[9] Feng Y,Ke C,Tang Q,et al.Metformin promotes autophagy and apoptosis in esophageal squamous cell carcinoma by downregulatingStat3 signaling[J].Cell Death Dis,2014,5：e1088.

[10] Lim HP,Tey BT,Chan ES.Particle designs for the stabilization and controlled-delivery of protein drugs by biopolymers：A case study on insulin[J].J Control Release,2014,186:11-21.

[11] Wan Y,Han J,Fan G,et al.Enzyme-responsive liposomes modified adenoviral vectors for enhanced tumor cell transduction and reduced immunogenicity[J].Biomaterials,2013,34(12):3020-3030.

[12] Jin Y,Song Y,Zhu X.Goblet cell-targeting nanoparticles for oral insulin delivery and the influence of mucus on insulin transport[J].Biomaterials,2012,33(5):1573-1582.

[13] Roskoski R Jr.A historical overview of protein kinases and their targeted small molecule inhibitors[J].Pharmacol Res,2015,100:1-23.

[14] Song Z,Yu X,He C,et al.Re-administration after the failure of gefitinib or erlotinib in patients with advanced non-small celllung cancer[J].J Thorac Dis,2013,5(4):400-405.

[15] Ulahannan D,Lee SM.Erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for non-small cell lung cancers patients with multiple brain metastases[J].Transl Lung Cancer Res,2016,5(2):208-211.

[16] Yu L, Wang HB,Huang XJ,et al.The impact of Glivec related side effects on daily life in Chinese patients with chronic myeloid leukemia in the chronic phase[J].Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi,2016,37(7):554-558.

[17] Rustgi AK,El-Serag HB.Esophageal Carcinoma[J].New Engl J Med,2014,371:2499-2509.

[18] Guo Y, Liu Y,Zhang C,et al.The epigenetic effects of aspirin：the modification of histone H3 lysine 27 acetylation in the prevention of colon carcinogenesis in azoxymethane- and dextran sulfate sodium-treated CF-1 mice[J].Carcinogenesis,2016,37(6):616-624.

[19] Ji D, Li Q,Cao J,et al.Thalidomide enhanced the efficacy of CHOP chemotherapy in the treatment of diffuse large B cell lymphoma：A phase II study[J].Oncotarget,2016.[Epub ahead of print]

[20] Huang WY,Li CH,Lin CL,et al.A Long-term statin use in patients with lung cancer and dyslipidemia reduces the risk of death[J].Oncotarget,2016.[Epub ahead of print]

[21] Genc DB, Vural S,Yagar G.The Incidence of and factors associated with vitamin D deficiency in newly diagnosed children with cancer[J].Nutr Cancer,2016.[Epub ahead of print]

[22] Zaletok SP, Gulua L,Wicker L,et al.Green tea,red wine and lemon extracts reduce experimental tumor growth and cancer drug toxicity[J].Exp Oncol,2015,37(4)：262-271.

[23] KH.Slotta, R Tschesche.Uber Biguanide.II.Die Blutzuckersenkende Wirkung der Biguanides[J].Eur JIC,1929,62:1398-1405.

[24] Bailey CJ,Day C.Metformin：its botanical background.Practical Diabetes International[J].2004,21(3):115-117.

[25] UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34)[J].Lancet,1998,352(9131):854-865.

[26] Kaswala DH.Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome due to anti-TB medication[J].J Family Med Prim Care,2013,2(1):83-85.

[27] Graff SK, Mario FM,Ziegelmann P,et al.Effects of orlistat vs. metformin on weight loss-related clinical variables in women with PCOS：systematic review and meta-analysis[J].Int J Clin Pract,2016,70(6):450-461.

[28] García Díaz E,Guagnozzi D,Gutiérrez V,et al.Effect of incretin therapies compared to pioglitazone and gliclazide in non-alcoholic fatty liver disease in diabetic patients not controlled on metformin alone：An observational,pilot study[J].Endocrinol Nutr,2016,63(5)：194-201.

[29] Kalariya NM,Shoeb M,Ansari NH,et al.Antidiabetic drug metformin suppresses endotoxin-induced uveitis in rats[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2012,53(7):3431-3440.

[30] Patil SP, Jain PD,Ghumatkar PJ,et al.Neuroprotective effect of metformin in MPTP-induced Parkinson’s disease in mice[J].Neuroscience,2014,277:747-754.

[31] McCreight LJ,Bailey CJ,Pearson ER.Metformin and the gastrointestinal tract[J].Diabetologia,2016,59(3):426-435.

[32] Clarke PM, Gray AM,Briggs A,etal.Cost-utility analyses of intensive blood glucose and tight blood pressure control in type 2 diabetes(UKPDS 72)[J].Diabetologia,2005,48(5):868-877.

[33] Maynard GD.A statistical study in cancer death-rates[J].Biometrika,1910,7:276-304.

[34] Klil-Drori AJ,Azoulay L,Pollak MN.Cancer,obesity, diabetes,and antidiabetic drugs：is the fog clearing[J].Nat Rev Clin Oncol,2016.[Epub ahead of print]

[35] Giovannucci E,Harlan DM,Archer MC,et al.Diabetes and cancer：a consensus report[J].CA Cancer J Clin,2010,60(4):207-221.

[36] LeRoith D, Baserga R,Helman L,et al.Insulin-like growth factors and cancer[J].Ann Intern Med,1995,122(1):54-59.

[37] Kim MJ, Koo YD,Kim M,et al.Rg3 improves mitochondrial function and the expression of key genes involved in mitochondrial biogenesis in C2C12 myotubes[J].Diabetes Metab J,2016.[Epub ahead of print]

[38] Karaman S, Hollmén M,Yoon SY,et al.Transgenic overexpression of VEGF-C induces weight gain and insulin resistance in mice[J].Sci Rep,2016,6:31566.

[39] Tian X,Hao K, Qin C,et al.Insulin-like growth factor 1 receptor promotes the growth and chemoresistance of pancreatic cancer[J].Dig Dis Sci,2013,58(9):2705-2712.

[40] Chen X,Li C, He T,et al.Metformin inhibits prostate cancer cell proliferation,migration,and tumor growth through upregulation of PEDF expression[J].Cancer Biol Ther,2016,17(5):507-514.

[41] Barone BB, Yeh HC,Snyder CF,et al.Long-term all-cause mortality in Cancer patients with preexisting diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis[J].JAMA,2008,300(23)：2754-2764.

[42] Ferroni P, Roselli M,Riondino S,et al.Insulin resistance as a predictor of venous thromboembolism in breast cancer[J].Endocr Relat Cancer,2016.[Epub ahead of print]

[43] Hanahan D, Weinberg RA.Hallmarks of cancer：the next generation[J].Cell,2011,144(5)：646-674.

[44] Lee MS, Hsu CC,Wahlqvist ML,et al.Type 2 diabetes increases and metformin reduces total,colorectal,liver and pancreatic cancerincidences in Taiwanese：a representative population prospective cohort study of 800,000 individuals[J].BMC Cancer,2011,11:20.

[45] Bowker SL, Majumdar SR,Veugelers P,et al.Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin[J].Diabetes Care,2006,29(2):254-258.

[46] Yin M, Zhou J,Gorak EJ,Quddus F.Metformin is associated with survival benefit in cancer patients with concurrent type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].Oncologist,2013,18(12):1248-1255.

[47] Anisimov VN,Egormin PA,Piskunova TS,et al.Metformin extends life span of HER-2/neu transgenic mice and in combination with melatonin inhibits growth of transplantable tumors in vivo[J].Cell Cycle,2010,9(1):188-197.

[48] Memmott RM,Mercado JR,Maier CR,et al.Metformin prevents tobacco carcinogen-induced lung tumorigenesis[J].Cancer Prev Res(Phila),2010,3(9):1066-1076.

[49] Liu TY, Xiong XQ,Ren XS,et al.FNDC5 alleviates hepatosteatosis by restoring AMPK/mTOR-mediated autophagy,fatty acid oxidation and Lipogenesis in Mice[J].Diabetes,2016.[Epub ahead of print]

[50] Khan KH, Wong M,Rihawi K,et al.Hyperglycemia and Phosphatidylinositol 3-Kinase/Protein Kinase B/Mammalian Target of Rapamycin(PI3K/AKT/mTOR)inhibitors in phase 1 trials：incidence,predictive factors,and management[J].Oncologist,2016.[Epub ahead of print]

[51] Hanly EK, Bednarczyk RB,Tuli NY,et al.mTOR inhibitors sensitize thyroid cancer cells to cytotoxic effect of vemurafenib[J].Oncotarget,2015,6(37):39702-39713.

[52] Allan LA, Clarke PR.Apoptosis and autophagy：Regulation of caspase-9 by phosphorylation[J].FEBS J,2009,276(21):6063-6073.

[53] Zhang B, Liu LL,Mao X,et al.Effects of metformin on FOXM1 expression and on the biological behavior of acute leukemia cell lines[J].Mol Med Rep,2014,(6):3193-3198.

[54] Skinner HD, McCurdy MR,Echeverria AE,et al.Metformin use and improved response to therapyin esophageal adenocarcinoma[J].Acta Oncol,2013,52(5):1002-1009.

[55] Honjo S, Ajani JA,Scott AW,et al.Metformin sensitizes chemotherapy by targeting cancer stem cells and the mTOR pathway in esophageal cancer[J].Int J Oncol,2014,45(2):567-574.

[56] Liu Q, Yuan W,Tong D,et al.Metformin represses bladder cancer progression by inhibiting stem cell repopulation via COX2/PGE2/STAT3 axis[J].Oncotarget,2016.[Epub ahead of print]

[57] Zhang R, Zhang P,Wang H,et al.Inhibitory effects of metformin at low concentration on epithelial-mesenchymal transition of CD44(+)CD117(+)ovarian cancer stem cells[J].Stem Cell Res Ther,2015,6:262-274.

[58] Hosono K, Endo H,Takahashi H,et al.Metformin suppresses colorectal aberrant crypt foci in a short-term clinical trial[J].Cancer Prev Res(Phila),2010,3:1077-1083.

[59] Roberts MJ, Yaxley JW,Coughlin GD,et al.Can atorvastatin with metformin change the natural history of prostate cancer as characterized by molecular,metabolomic,imaging and pathological variables? A randomized controlled trial protocol[J].Contemp Clin Trials,2016,50:16-20.

[60] He XX,Tu SM, Lee MH,et al.Thiazolidinediones and metformin associated with improved survival of diabetic prostate cancer patients[J].Ann Oncol,2011,22(12):2640-2645.

[61] Maruthur NM, Tseng E,Hutfless S,et al.Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis[J].Ann Intern Med,2016,164(11):740-751.

[62] Wink KC, Belderbos JS,Dieleman EM,et al.Improved progression free survival for patients with diabetes and locally advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)using metformin during concurrent chemoradiotherapy[J].Radiother Oncol,2016,118(3):453-459.

[63] Martin MJ, Hayward R,Viros A,et al.Metformin accelerates the growth of BRAF V600E-driven melanoma by upregulating VEGF-A[J].Cancer Discov,2012,2(4):344-355e.

(编校：吴茜)

作 者 简 介

张灏，教授，博士生导师，博士后指导教授。本科和硕士毕业于中国医科大学，博士毕业于日本岛根医科大学。回国前在美国Baylor Medical College和MD Anderson Cancer Center工作。目前为汕头大学医学院特聘教授，肿瘤研究中心主任。

张灏教授研究领域主要包括：1.炎症信号和肿瘤干细胞；2.指导个体化治疗的分子标志物；3.新型靶点的小分子药物。以通讯作者或第一作者在Gene&Development,Oncogene,CancerResearch,ClinicalCancerResearch,Endocrinology，Celldeath&disease,InternationalJournalofCancer,CancerMetastasisRev等著名杂志发表论文40余篇，共发表论文70 余篇。作为相关领域专家应邀为CancerMetastasisReviews,CancerLetters,CurrentProteinandPeptideScience等国际杂志撰写综述。应邀参加编写“Encyclopedia of Cancer”(癌症百科全书，2th Edition.Springer,Heidelberg,Germany)。在转化研究方面已经开展多项临床试验研究，成果已获得或正在申请专利。

张灏教授担任国际学术杂志CancerLetters和ScientificReport编委(editor)。CancerResearch和Oncogen等杂志的评审专家(Invited reviewer)。《转化医学杂志》的执行编委(managing editor)。中华医学生物免疫学会肿瘤学分会副主任委员、广东省肿瘤药理学会副主任委员、中国临床肿瘤协会(CSCO)胰腺癌专家委员会委员、中国医药生物技术协会生物样本库分会委员、中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会委员。

Repurposing old drugs for a new life: metformin shows promising in cancer care

LI Jin-ping1†, NING Zhi-feng2†, LIU Fu-xing2Δ, ZHANG Hao1Δ

(Shantou University Medical College, Shantou 515041, China; 2.Basic Medical College,Hubei University of Science and Technology, Xianning 437100, China)

Development of small molecule drugs is important for targeted and personalized therapy for cancers.However,it is staggering to take new compounds from the research bench to clinical trial pipelines and eventually to the clinical practice,due to the time,effort and costs.Most drugs need five years of development after discovery in the laboratory before they are ready to be tested for efficacy and safety.Compared to development of new drugs from scratch,increasing research efforts have been made to turn existing drugs to new uses to treat cancers,which may bypass years of costly work.Metformin used in cancer care is a good example of giving old drugs a new life.The activity of metformin on anti-cancer has recently drawn significant attention.Epidemiological and experimental studies have shown that metformin can cut down the incidence of cancer in diabetic patients and reduce metabolism-related cancers.Meanwhile,recent study has found metformin can induce autophagy of esophageal cancer cells by inhibiting inflammatory signaling pathway.In recent years,increasing studies have shown that metformin plays a major role in suppressing cancers via multiple mechanisms.In this mini-review,we summarize the updates of the research on metformin in cancer prevention and treatment.

metformin;cancer prevention and treatment;esophageal carcinoma

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.003

国家自然科学基金(81572876)；广东省高水平大学建设专项资金(2015072)；汕头大学医学院临床提升计划(201421)；汕头大学医学院与以色列理工大学合作项目(43209504)

李金平，男，博士，研究方向：肿瘤个体化诊疗，E-mail：xiaolijinping@163.com；宁志丰，共同第一作者，男，博士，研究方向：肿瘤干细胞，E-mail：ningzhifeng1976@163.com；张灏，通信作者，男，教授，博士生导师，研究方向：炎癌通路和肿瘤干细胞，肿瘤个体化诊疗，E-mail：haozhang@stu.edu.com；刘复兴，共同通信作者，男，博士，教授，博士生导师，研究方向：病理学，E-mail：liufx6505@126.com。

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