胺碘酮联合肉毒素A治疗面肌痉挛的临床疗效观察

冯建钦，张鹏飞

(1.山东大学齐鲁医院 心内科，山东 济南 250012;2.巨野县中医院 心内科，山东 菏泽 274900)

胺碘酮联合肉毒素A治疗面肌痉挛的临床疗效观察

冯建钦1,2，张鹏飞1△

(1.山东大学齐鲁医院 心内科，山东 济南 250012;2.巨野县中医院 心内科，山东 菏泽 274900)

目的 探讨胺碘酮(amiodarone)与肉毒素A(botulinum toxin A)联合治疗面肌痉挛的临床疗效。方法 65例面肌痉挛患者，随机分为胺碘酮组(33例，胺碘酮联合肉毒素A治疗)和对照组(32例，单纯肉毒素A治疗)。2组治疗前及治疗1、4、16、32周时依据Cohen痉挛强度分级标准进行功能分级及疗效判定。结果 治疗4、16、32周时，胺碘酮组Cohen分级明显优于对照组(P<0.05)。治疗4、16和32周时，胺碘酮组的完全缓解率均显著高于对照组(75.8% vs.43.8%，81.8% vs.12.5%，81.8% vs.6.2%，均P<0.05)。治疗16和32周时，胺碘酮组的总有效率亦显著高于对照组(97.0%vs.75.0%，93.9% vs.65.6%,均P<0.05)。治疗4周时，对照组出现复发病例1例，胺碘酮组无复发病例；16、32周时，对照组的复发率显著高于胺碘酮组(56.3% vs.0.0%，65.6% vs.12.1%，均P<0.05)。胺碘酮组与对照组间不良事件发生率差异无统计学意义(24.2%vs.18.8%)。结论 胺碘酮联合肉毒素A治疗面肌痉挛较单纯肉毒素A方案具有更好的疗效。

面肌痉挛；胺碘酮；肉毒素A；Cohen分级

面肌痉挛(hemifacial spasm，HFS)亦称为面肌抽搐，是临床常见的一种良性、功能性病变，是面神经过度兴奋引起的无痛性、间歇性、非自主、无规律的同侧面部肌肉强直或阵挛发作，初期发病以眼轮匝肌抽搐为主，呈间歇发作，随病情进展逐渐累及同侧面部其它肌肉，紧张及情绪激动时可以诱发抽搐加剧，安静、入睡时终止，很少同时累及两侧面肌[1]。目前治疗存在多种方法，临床确定有效的方法主要有3种[2-3]：药物治疗、面神经微血管减压手术及肉毒素A(botulinum toxin A)局部注射治疗。药物治疗缓解率较低且复发率高，多在初次发病症状较轻时应用；面神经微血管减压术难度较大，且可出现神经损伤等并发症；肉毒素A局部注射治疗虽有良好的短期疗效，但多在4～6月后复发，需多次重复注射，限制了该方法的应用。近年，有胺碘酮(amiodarone)用于缓解面肌抽搐的个案报道[4]。本研究采用胺碘酮联合肉毒素A的方案治疗面肌痉挛，取得了理想疗效，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年1月～2015年6月就诊于山东省巨野县中医院内科门诊的HFS患者，共纳入65例。HFS诊断标准依据2012年面肌痉挛诊疗中国专家共识[2]：发病早期多为眼轮匝肌的间歇性抽搐，后逐渐扩散至同侧其它面肌；抽搐程度不等，疲倦、谈话及精神紧张等因素可诱发加剧，入睡后抽搐停止；神经系统体格检查无其它阳性体征。并根据Cohen制定的痉挛强度分级标准进行判定[5-6]：0级-无痉挛；Ⅰ级-外部刺激可致瞬目反射增多；Ⅱ级-出现颤动但无功能障碍；Ⅲ级-痉挛明显伴有轻微功能障碍；Ⅳ级-严重痉挛和功能障碍并影响工作和生活。

依据随机数字表随机分为胺碘酮组33例及对照组32例。①纳入标准：符合上述诊断标准；年龄18～75岁；单侧面肌痉挛；首次接受肉毒素A或胺碘酮治疗。②排除标准：癫痫、癔症性眼睑痉挛；习惯性抽动症；双侧面肌痉挛;Meige综合征；甲状腺功能亢进及低下；肝功能异常，肺脏疾病；快慢综合征、房室传导阻滞、房颤、急性心梗，心室率<60次/分；使用胺碘酮禁忌症者，如无起搏治疗的窦性心动过缓和窦房传导阻滞；无起搏治疗的窦房结疾病(具有窦性停搏的危险性)；无起搏治疗的高度房室传导阻滞；已知对碘、胺碘酮或其中的赋形剂过敏者；妊娠期及哺乳期者；排除颅内肿瘤等病变。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：以PBS为溶剂，配置浓度为2.5 U/mL的肉毒素A溶液，并经胰岛素注射器给药。选取眼轮匝肌、痉挛性肌肉肌内或皮下多部位注射。具体注射部位为：上眼睑的内、外1/3处和颞侧下眼睑距离外眼角5 mm处，每个注射部位均给予2.5～5 U肉毒素A(兰州生物制品研究所研制，国药准字S10970037)；面部的中、下部和颊部，每个注射部位给予2.5～10 U肉毒素A。治疗1周后，残留或复发性痉挛患者于原注射部位再次给予1次5 U肉毒素A，2次总剂量不超过200 U。

1.2.2 胺碘酮组：胺碘酮组的患者除了给予局部注射肉毒素A外，同时参考吴宁等[7]报道口服胺碘酮治疗房颤方法，给予胺碘酮治疗：胺碘酮[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，国药准字H19993254]负荷量每次0.2 g口服，3次/天，服用7 d，其后改为每次0.2 g口服，2次/天，服用14 d；随后改为维持量每日顿服0.2 g，每周服用5 d，停用2 d，维持量连续周期性服用90 d。

1.2.3 随访观察：临床症状及体征、Cohen分级量表评分，考虑肉毒素A一次局部注射治疗后完全缓解及明显改善的时间为1～8个月，于4～6个月易复发[2]，随访观察时间定为8个月即32 w，在随访观察期间于治疗后1、4、16、32 w分别评估一次。依据Shorr[8]疗效判定标准评估2组疗效：Cohen分级由Ⅱ～Ⅳ级降为0级为完全缓解，由Ⅱ～Ⅳ降为Ⅰ～Ⅱ级为明显缓解，由Ⅳ级降为Ⅲ级为部分缓解，痉挛分级无降低为无效。完全缓解及明显缓解为总有效。复发标准为Cohen痉挛分级上升≥1级。

服药前后定期复查肝脏功能、甲状腺功能和心电图、胸部透视，并观察心率、心律及症状变化。口服负荷量期间每周复查一次心电图、肝功、甲状腺功能，维持量期间每月复查一次心电图、肝功、甲状腺功能及胸部透视，停药1月后再复查一次。

治疗期间，患者出现不适随诊。如出现肝功、甲状腺功能、胸透异常、二度及以上房室传导阻滞、静息心率低于50次/分，停用胺碘酮，终止试验。

2 结果

2.1 一般资料 2组患者的年龄、性别、病程及Cohen分级差异无统计学意义。见表1。

表1 患者一般资料比较

2.2 临床效果

2.2.1 Cohen分级比较：65例患者均顺利完成32 w的临床随访。治疗1 w时2组Cohen分级量表评分差异无统计学意义。但胺碘酮组在治疗4、16、32 w时的痉挛程度明显减轻，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者干预后Cohen分级比较

2.2.2 治疗1 w时疗效比较：治疗1 w时，胺碘酮组较对照组的完全缓解率(42.4% vs.31.2%)、总有效率(90.9% vs.90.6%)差异均无统计学意义。见表3。

表3 2组患者治疗1 w时疗效比较[n(%)]

2.2.3 治疗4 w时疗效比较：治疗4 w时，胺碘酮组的完全缓解率达到75.8%，显著高于对照组的43.8%(P=0.009)；胺碘酮组的总有效率为97.0%，但与对照组的87.5%比较差异无统计学意义(P=0.155)。此时，对照组已开始出现复发病例，胺碘酮组尚无复发病例。见表4。

表4 2组患者治疗4 w时疗效比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2.4 治疗16 w时疗效比较：治疗16 w时，胺碘酮组的完全缓解率为81.8%，总有效率为97.0%；而对照组完全缓解率和总有效率分别为12.5%和75.0%，均显著低于胺碘酮组(均P<0.05)。对照组复发病例明显增多，复发率56.3%，显著高于胺碘酮组的0.0%(P<0.001)。见表5。

表5 2组患者治疗16 w时疗效比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2.5 治疗32 w时疗效比较：治疗32 w时，胺碘酮组完全缓解率为81.8%，总有效率为93.9%，均显著优于对照组(完全缓解率6.25%、总有效率65.6%)(均P<0.05)。胺碘酮组有4例复发，复发率仅为12.1%，显著低于对照组的65.6%(P<0.001)。见表6。

表6 2组患者治疗32 w时疗效比较[n(%)]

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 不良事件 胺碘酮组有3例发生上眼睑下垂，3例眼睑部分闭合，1例闭合扭曲，这些症状均于继续治疗后2～4 w消除。另有1例应用胺碘酮后5 w时出现窦性心动过缓，最慢心率56次/分，患者无明显不适，随即调整剂量，给予胺碘酮减量100 mg/每天，5天/周，3天后恢复正常窦性心律至63次/分，以后未再出现心动过缓，未剔除。治疗组中未发现与胺碘酮相关的其他毒副作用。对照组中，2例出现上眼睑下垂，4例眼睑部分闭合，这些症状均于治疗结束后2～4 w消除。胺碘酮组不良反应发生率8/33(24.2%)，对照组不良反应发生率6/32(18.8%)，不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

3 讨论

面肌痉挛是一种临床常见的病症，病因及发病机制较复杂，其治疗方案仍无统一的标准。肉毒素A是由肉毒梭状芽孢杆菌产生的一种神经毒素，其功能是抑制周围运动神经末梢的突触前膜释放乙酰胆碱，后者可以引起肌肉痉挛[9]。肉毒素局部注射治疗是根治面肌痉挛的一种重要方法，且易于操作。1984年，Fruch等首次应用肉毒素A注射治疗面肌痉挛获得良好效果，并被外科医生所接受[10]。但是，由于其短期的疗效，复发率高，而需要重复注射给药，连亚军等[11]报道注射肉毒毒素治疗面肌痉挛效果好，但持续时间较短(4～6个月)，随着时神经突触末梢的重新生长，再次复发，而且因A型肉毒毒素可麻痹面部的神经造成人为的面瘫。由于患者年龄、性别和痉挛范围不同，临床很难选择合适的注射部位及剂量；其还具有高毒性，过量的肉毒素A可能引起意想不到的副作用。因此，需要一种更有效的治疗方法，以提高面肌痉挛的临床疗效。

胺碘酮是目前常用的抗心律失常药物之一，是以Ⅲ类药物作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用[12]，对房颤有良好的治疗效果。面肌痉挛发病机制中“核性”学说认为面神经出脑干区(root exit zone,REZ)受血管压迫而产生逆向冲动传导，面神经核团被“点燃”，兴奋性增加，引起面肌痉挛。该学说得到多数学者认可[3]，其发病机理类似于房颤局灶激动学说[13]。但胺碘酮应用于面肌痉挛的研究仅有个案报道，胺碘酮联合肉毒素A的治疗方案更鲜有报道。本研究中，尝试采用口服胺碘酮联合肉毒素A局部注射治疗面肌痉挛，随访研究发现，治疗4、16、32周时，联合治疗组的完全缓解率和总有效率显著优于单纯肉毒素A治疗组(P<0.05)。随访8个月，联合治疗组的完全缓解率及总有效率随治疗时间延长而增加，与单纯肉毒素A治疗相比，疗效持久、复发率明显减少(P<0.05)，并有良好的安全性。既往有文章报道，胺碘酮对贝类神经元的跨膜钠、钙和钾离子电流具有可逆性影响，其可以减缓钙离子电流的失活并加速钾离子电流的失活[14]。本研究推测胺碘酮治疗面肌痉挛可能涉及如下机制：胺碘酮可能抑制神经细胞的钠、钙通道，稳定神经细胞膜，抑制高频放电，阻滞突触传递，从而达到对面肌痉挛的良好治疗效果，这些均需要进一步研究证实。

在临床应用过程中，胺碘酮除可以导致肝毒性、肺毒性、甲状腺毒性外，既往还有胺碘酮引起神经毒性的相关报道。研究发现，胺碘酮可以导致神经传导速度降低、轴突损伤、节段性脱髓鞘病变等，这可能与胺碘酮的治疗剂量及疗程有关[15](胺碘酮700 mg/d)。在本研究中，采用胺碘酮负荷量后改维持量治疗面肌痉挛，并未出现胺碘酮相关的不良反应。

综上所述，胺碘酮联合肉毒素A局部注射治疗面肌痉挛操作简单、安全，复发率低，易于被患者接受，并且长期临床效果显著，是治疗面肌痉挛的一种较理想的新方法。

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(编校：王俨俨)

Clinical efficacy of amiodarone combined with botulinum toxin Ain hemifacial spasm

FENG Jian-qin1，2, ZHANG Peng-fei1Δ

(1.Department of Cardiology, Qilu Hospital of Shandong University, Ji’nan 250012, China; 2. Department of Cardiology The Juye Hospital of Tradational Chinese Medicine, Heze 274900, China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of amiodarone combined with botulinum toxin A in the treatment of hemifacial spasm.MethodsSixty-five patients with hemifacial spasm were randomly divided into amiodarone(n=33)and control(n=32)group.In the amiodarone group,oral amiodarone and local intramuscular injection of botulinum toxin A were administered.In the control group,only local intramuscular injections of botulinum toxin A was performed.The clinical efficacy was evaluated according to the Cohen rating on the 1st,4th,16th,32ndweek.ResultsThe Cohen rating in amiodarone group was significantly better than control group on 4th,16th,32ndweek(P<0.05).The complete remission in amiodarone group was significantly higher than control group on 4th,16th,32ndweek(75.8% vs.43.8%，81.8% vs.12.5%，81.8% vs.6.2%，allP<0.05).The total effective rate in amiodarone group was significantly higher than control group on 16th,32ndweek(97.0%vs.75.0%，93.9% vs.65.6%,allP<0.05).There was one case of recurrence in control group on 4thweek,while there was no recurrence in amiodarone group.The recurrence in control group on 16th,32ndweek was higher than amiodarone group(56.3 % vs.0.0 %，65.6% vs.12.1%，allP<0.05).There was no signigicant difference in adverse reactions between amiodarone group and control group(24.2%vs.18.8%).ConclusionCombination of amiodarone and botulinum toxin A is more effective than botulinum toxin A alone in the treatment of hemifacial spasm.

hemifacial spasm;amiodarone;botulinum toxin A;Cohen rating

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.031

山东省自然科学基金(ZR2014HM084)

冯建钦，男，硕士，主治医师，研究方向：心血管病，E-mail：843128753@qq.com；张鹏飞，通信作者，男，博士，副主任医师、副教授，研究方向：心血管病，E-mail：pengf-zhang@163.com。

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