肺结核合并糖尿病患者抗痨药物耐药影响因素的COX模型分析

牟建立

肺结核合并糖尿病患者抗痨药物耐药影响因素的COX模型分析

牟建立

肺结核病；2型糖尿病；耐药性；危险因素；COX模型分析

我国肺结核发病率呈升高趋势，国家卫生计生委将肺结核防控作为基本公共卫生服务重要内容之一[1]。近年临床发现，糖尿病患者罹患肺结核，抗痨治疗效果较差，肺结核耐药情况较为严重，研究认为这与糖尿病患者抵抗力减低，细胞免疫受到抑制有关[2]。因此，对糖尿病患者合并肺结核后抗痨药物耐药的相关危险因素进行深入研究，能有助于及早干预，显著减少肺结核耐药性的产生[3]。本研究通过分析糖尿病合并肺结核患者的临床资料，探讨抗痨药物耐药的危险因素，为临床防治肺结核耐药性产生提供临床循证依据。

1 临床资料

1.1 一般资料2013年1月—2015年12月在我院确诊糖尿病合并肺结核患者164例，男94例，女70例，平均年龄（46.2±6.9）岁，患者均书面签订知情同意书。两组患者均接受规范化抗痨药物治疗，即予以早期、联合、适量、规律、全程的抗痨治疗。依据接受抗痨治疗1个月以上是否产生对一种或以上抗痨药物耐药分为两组[4]。两组患者在年龄、性别、既往内科病史等方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般情况比较[例（%）]

1.2 入选标准（1）本研究中肺结核诊断依据2001年中华医学会结核病学分会制定的《肺结核诊断和治疗指南》[5]；（2）住院期间痰培养试验阳性；（3）2型糖尿病诊断按2010年中国糖尿病防治指南[6]；（4）糖尿病病史超过1年且罹患糖尿病时间早于肺结核至少1年以上；（5）均按要求进行随访3个月。排除标准：（1）罹患严重心、肺、脑、肝、肾等重要脏器功能不全；（2）诊断明确为1型糖尿病、或合并有高渗性昏迷及糖尿病酮症酸中毒等并发症；（3）近1个月内罹患急慢性感染疾病者；（4）对治疗过程中某一种或几种抗痨治疗药物过敏。

2 研究方法

2.1 调查内容包括四个方面（1）生活习惯方面，主要包括：年龄、生活环境、收入水平、吸烟情况、饮酒情况、饮食状况、体育锻炼等；（2）基础体格检查方面，主要包括：身高、体质量、体质指数（BMI）、血压、血脂等；（3）糖尿病检查方面，主要包括：糖尿病病史、空腹血糖（FBS）、餐后2h血糖（PBS）、糖化血红蛋白（HbA1c）、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、糖尿病并发症等；（4）结核病检查方面，主要包括：结核病病程、接触史、粉尘接触史、治疗依从性、药物种类等。

其中本研究以稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）作为判断胰岛素抵抗程度的检测指标。根据HOMA稳态模型作为诊断胰岛素抵抗的标准，具体为HOMA-IR指数=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5[7]。

2.2 药物耐药性试验两组患者均在随访3个月后收集清晨第一口痰液，约3～5mL送检，并接种改良Roch培养基，结核菌培养具体方法及程序依据中国防痨协会基础专业委员会《结核病诊断实验室检验规程》[8]的要求进行，对培养阳性的结核菌株进行菌型鉴定，对所分离的菌株进行4种抗痨药物（H、R、E、Z）的药物耐药性试验。本研究的质量控制均以结核杆菌HRV37药物敏感株为对照。

2.3 统计学方法应用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s） 表示，两组间的各项临床因素比较采用成组t检验；计数资料以百分率表示，两组间的各项基线临床指标比较采用χ2检验。将10个存在差异的临床影响因素进行编码，将全部资料输入计算机。先将入选因素进行单因素分析，提取单因素检验有统计学意义的因素应用COX比例风险模型多因素分析。设定检验水准α=0.05。

表2 两组患者临床指标比较

3 结果

3.1 两组患者临床指标比较与敏感组相比，耐药组患者的恶劣生活环境、吸烟、服药不规范、治疗中断、长肺结核病程、空腹血糖（FBS）、餐后2h血糖（PBS）、糖化血红蛋白（HbA1c）值、体质指数（BMI）值、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）等影响因素存在差异（P均＜0.05），见表2。

3.2 影响糖尿病患者抗痨治疗耐药性发生的单因素分析单因素方差分析显示恶劣生活环境、吸烟、服药不规范、治疗中断、长肺结核病程、HbA1c值、胰岛素抵抗（HOMA-IR）与抗痨药物耐药性发生相关（P均＜0.05），而空腹血糖（FBS）、餐后2h血糖（PBS）、BMI值与抗痨药物耐药性发生不存在相关性（P＞0.05），见表3。

表3 影响糖尿病患者抗痨治疗耐药性发生的单因素分析

3.3 COX模型多因素分析经过COX比例风险模型检测，服药不规范、治疗中断、HbA1c值及胰岛素抵抗（HOMA-IR）是抗痨药物耐药性发生的危险因素（P＜0.05），见表4。

表4 影响糖尿病患者抗痨治疗耐药性发生的COX模型多因素分析

4 讨论

我国近年来慢性非传染性疾病（包括糖尿病、高血压等）与肺结核传染性疾病均出现发病率逐年增高的趋势，称之为“同潮现象”，已成为严重的公共卫生问题，受到越来越多的关注[1]。临床流行病学调查显示，糖尿病患者是肺结核的高危人群，合并罹患肺结核与2型糖尿病的患者在临床已较为常见，糖尿病人群肺结核发生率是血糖正常人群的2～4倍[9]。目前肺结核治疗的难点在于耐药性越来越多见，临床发现此类患者抗痨治疗效果较血糖正常人群相比更差[10]。而且临床培养结核分枝杆菌多为耐药结核，尤其是多耐药结核及泛耐药结核比例显著较高[11]。研究[3,12]显示，糖尿病患者抵抗力较低，特别是细胞免疫活性低下，机体对结核杆菌较为敏感，且杀灭糖尿病患者体内结核杆菌所需要抗痨药物血药浓度更高，这可能是导致结核杆菌耐药的原因之一。由于目前对于肺结核合并2型糖尿病患者抗痨治疗耐药性的发生机制尚未完全明确，因此，临床干预原则是寻找影响因素，及早采取相应的预防措施，这也是肺结核一级预防的要求所在[13]。但是目前临床研究对于肺结核合并2型糖尿病人群诱导产生耐药性的危险因素分析尚不多见，因此，本研究通过分析本院住院肺结核患者的临床资料对此进行探讨。

在随访3个月后，收集痰液分析结核杆菌的耐药性，并根据结果分组，结果显示，耐药组患者的恶劣生活环境、吸烟、服药不规范、治疗中断、长肺结核病程、FBS、PBS、HbA1c值、BMI值、胰岛素抵抗指数等指标显著高于敏感组，显示这些指标可能与发生耐药性有相关性。单因素方差分析显示，恶劣生活环境、吸烟、服药不规范、治疗中断、长肺结核病程、HbA1c值、胰岛素抵抗与抗痨药物耐药性发生相关。进一步COX比例风险模型检测，仅服药不规范、治疗中断、HbA1c值及胰岛素抵抗是抗痨药物耐药性发生的危险因素。

本研究证实，服药不规范及治疗中断是肺结核耐药的相关危险因素，这与既往国内外临床试验的结果相一致，也表明防止结核杆菌产生耐药性的根本措施是全程、规则的抗痨药物治疗，治疗的不规范极易诱发结核杆菌耐药。HbA1c值反映患者较长时间对血糖的控制程度，若HbA1c值高则表明近期血糖控制较差。病理生理研究已经证实，HbA1c值浓度过高肺部组织会出现低氧血症，局部缺血缺氧，有利于结核杆菌生存[14]。而胰岛素抵抗指数是反映机体组织胰岛素抵抗程度的敏感指标。机体血糖控制不佳，也即组织存在胰岛素抵抗，肺部组织葡萄糖浓度过高，无氧代谢增强导致乳酸及酮体蓄积，使得肺部组织局部维系酸性环境，适宜结核杆菌生长[15]。因此保证血糖控制达标，减轻胰岛素抵抗程度是保证患者减少耐药性产生的重要因素。

综上所述，治疗不规范、服药依从性差以及血糖控制不佳、胰岛素抵抗显著是产生耐药性的危险因素，临床上必须对具有这些危险因素的肺结核合并2型糖尿病人群引起高度重视，及早干预进行预防。由于本临床研究是单中心、样本量较小，因而需要多中心、大样本的临床研究以及荟萃分析来验证。

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（收稿：2016-04-09修回：2016-06-13）

浙江省台州恩泽医疗集团路桥医院感染科（台州318050）