PD-1 PD-L1抗体在黑素瘤临床治疗中的进展

赵艳红　　宋璞　　综述　　高天文　　审校

PD-1 PD-L1抗体在黑素瘤临床治疗中的进展

赵艳红宋璞综述高天文审校

黑素瘤是一种起源于皮肤、黏膜及眼色素膜黑素细胞的高度恶性肿瘤。皮肤黑素瘤的发病率与死亡率逐年增加，然而传统疗法敏感性低且不良反应明显，疗效欠佳。近几年来，随着细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和BRAF抑制剂的出现，尽管晚期黑素瘤患者的总生存期得以延长，但其获益人群有限且耐药率高。2014年，程序性凋亡细胞因子1/程序性凋亡细胞因子配体1（programmed cell death-1/programmed death 1-ligand，PD-1/PD-L1）单抗获得批准用于治疗晚期黑素瘤，不仅为晚期黑素瘤患者带来显著的生存期获益，还为经其它疗法治疗失败的晚期黑素瘤患者带来福音。本文就PD-1单抗派若拉姆、尼鲁姆、pidilizumab及PD-L1单抗（MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4735）治疗黑素瘤的现状及未来进行回顾与展望。

黑素瘤程序性凋亡细胞因子1程序性凋亡细胞因子配体1抗体

黑素瘤是一种高侵袭性肿瘤，易复发和转移，晚期患者5年生存率不足5%［1］。传统放化疗对黑素瘤患者不敏感，化疗一线用药达卡巴嗪的中位生存期仅5～11个月，1年生存率为27%［2］。免疫治疗药物如大剂量白介素及IFN-α-2b的疗效欠佳且不良反应明显。2011年，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗体-易普利单抗被证实可以显著延长晚期黑素瘤患者的生存期，并获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市［3］，自此打破黑素瘤治疗的沉寂。随后，BRAF抑制剂威罗非尼、达拉非尼及MEK抑制剂曲美替尼等分子靶向药物均被证实有显著的临床疗效，被批准用于BRAF突变的晚期黑素瘤患者［4］。然而，这些药物的受益人群局限且耐药率高，成为治疗黑素瘤的阻碍。2014年，首个程序性凋亡细胞因子1（programmed cell death 1，PD-1）单抗药物-尼鲁姆（BMS-936558，MDX-1106，Opdivo，Nivolumab）在日本获得批准，主要用于治疗对其他药物不敏感的晚期黑素瘤患者，从此打开黑素瘤治疗的新篇章［5］。

1　PD-1及其配体概述

PD-1是CD28分子家族的成员之一，表达在活化的T细胞、B细胞、单核细胞和树突状细胞表面。PD-1有两个已知的配体，PD-L1（programmed death li⁃gand 1，又称B7-H1或CD274）和PD-L2（又称B7DC 或CD273）。其中，PD-L1是其主要配体，除了淋巴细胞，还表达于多种组织如心脏、胎盘、肝脏等的内皮细胞，以及肿瘤细胞［6］。PD-1及其配体（PD-1/PDLs）是一对负性免疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后，可以抑制淋巴细胞功能，诱导其凋亡，增强自身免疫耐受，防止自身免疫疾病的发生。

2　PD-1单抗治疗黑素瘤进展

2.1尼鲁姆

2.1.1尼鲁姆与其它药物疗效比较尼鲁姆是一种全人源性PD-1单克隆抗体IgG4型。一项临床试验用尼鲁姆治疗难治性黑素瘤患者，结果显示客观反应率（objective response rate，ORR）为31%，严重不良反应发生率（serious adverse event，SAE）为22%，初步证明尼鲁姆的有效性及安全性［10］。与易普利单抗相比，尼鲁姆的疗效更好，且SAE发生率更低。相比于经易普利单抗治疗失败的患者，尼鲁姆对初治患者的敏感性更高，缓解率分别为28%和40%。疗效持续期也更长久，中位疗效持续期22.9个月［11-12］。另一项临床试验的结果进一步表明，对于经易普利单抗或BRAF抑制剂治疗失败的患者，尼鲁姆仍能发挥临床疗效［13］。

一项大型随机双盲试验纳入418例BRAF野生型晚期初治黑素瘤患者［14］，受试者随机分2组，分别接受尼鲁姆3 mg/kg，每2周1次；达卡巴嗪1 000 mg/m2，每3周1次。结果显示，两组ORR分别为40%和13.9%；1年生存率分别为72.9%和42.1%；无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为5.1个月和2.2个月。尼鲁姆治疗组各项指标均显著优于达卡巴嗪组。另一项研究比较尼鲁姆与包含达卡巴嗪在内的联合化疗（ICC）的疗效［15-16］，受试者为不再对其它药物响应的晚期黑素瘤患者。结果显示，尼鲁姆组与ICC组的ORR分别为31.7%和10.6%；中位应答持续期分别为未达到和3.6个月；药物相关SAE发生率分别为5%和9%。该试验进一步证实，尼鲁姆的临床活性及安全性均显著高于ICC。

2.1.2尼鲁姆与其它药物联用尼鲁姆和易普利单抗联合治疗与单药应用相比，可以显著提高应答率，延长PFS。基于B16黑素瘤小鼠模型的临床前研究结果显示［16］，与单药治疗相比，PD-1单抗与易普利单抗联用可以显著减少肿瘤的复发率。一项大型Ⅲ期随机双盲试验共纳入945例无法手术切除的晚期初治黑素瘤患者［17］，按1:1:1随机分组：单用尼鲁姆3 mg/kg，每2周1次；单用易普利单抗3 mg/kg，每3周1次；尼鲁姆1 mg/kg加易普利单抗3 mg/kg，每3周1次，4次后改为尼鲁姆3mg/kg，每2周1次，共3个循环。结果显示，3个组的中位PFS分别为6.9个月、2.9个月、11.5个月；ORR分别为43.7%、19.0%、57.6%；SAE发生率分别为16.3%、27.3%、55.0%。本试验结果充分说明二者联用的疗效显著优于各自单药治疗，但SAE发生率有所增加。

Wolchok等［18］进行的一项临床试验将尼鲁姆与易普利单抗序贯疗法和交替疗法进行比较，结果显示，序贯治疗组ORR为40%，显著高于交替治疗组20%；使患者肿瘤缩小的最佳剂量为尼鲁姆1 mg/kg、易普利单抗3 mg/kg。

另有研究显示，无论是初治患者还是易普利单抗治疗失败的患者，联合给予尼鲁姆与抗NY-ESO-1多肽疫苗后，其应答率均为25%，中位持续应答期未达到，任何剂量下的耐受性与安全性均良好［19-20］。

2.1.3其它尼鲁姆的活性作用不受BRAF突变状态的影响。一份综合4项尼鲁姆临床试验数据的回顾性分析［21］纳入440例患者，其中BRAF野生型334例，BRAF突变型106例。野生型与突变型患者的ORR分别为34.6%、29.7%；中位持续应答期分别为14.8个月和11.2个月。

尼鲁姆的疗效与肿瘤表面PD-L1的表达状态显著相关。一项研究数据显示［22］，PD-L1阳性患者的应答率高于PD-L1阴性患者，它们的中位PFS分别为9.1个月和1.9个月。但当尼鲁姆与易普利单抗联合应用时，PD-L1阳性与阴性患者的应答率并无统计学意义。

2.2派若拉姆

派若拉姆是一种全人源性IgG4型PD-1单克隆抗体。对于晚期黑素瘤患者，派若拉姆治疗的1年总生存率（overall survival，OS）可达69%，较达卡巴嗪约高42%，较易普利单抗高23%。另外，与经易普利单抗治疗失败的晚期黑素瘤患者相比，派若拉姆对初治型患者的应答疗效更强。然而，对于经易普利单抗治疗失败的患者，派若拉姆仍可发挥临床疗效［23］。

值得关注的是，一项大型Ⅲ期临床研究比较派若拉姆与易普利单抗的疗效［24］，研究者将834例晚期黑素瘤患者随机分配成3组，分别接受派若拉姆10 mg/kg，每2周1次；派若拉姆10 mg/kg，每3周1次；易普利单抗3 mg/kg，每3周1次的治疗。结果显示：ORR分别为33.7%、32.9%、11.9%；6个月PFS分别为47.3%、46.4%、26.5%；12个月OS分别为74.1%、68.4%、58.2%。以上数据充分表明，派若拉姆组疗效均显著优于易普利单抗组；不同治疗频次的派若拉姆组间疗效无明显差异。治疗相关SAE发生率分别为13.3%、10.1%、19.9%，提示派若拉姆临床安全性更好。另外，派若拉姆治疗后SAE的发生率及严重程度均不受剂量影响。

与尼鲁姆类似，派若拉姆的临床活性并不受BRAF突变状态的影响。并且在BRAF突变型患者中，既往接受过BRAF抑制剂治疗并不影响患者对派若拉姆的应答率及SAE发生率［25］。

2.3其它PD-1单抗

pidilizumab（CT-011）是一种人源化PD-1单抗1 型IgG，一项Ⅱ期临床试验纳入103例Ⅳ期黑色素瘤患者［26］，对于既往经易普利单抗治疗的患者（IPI-T）和未经易普利单抗治疗的患者（IPI-N），ORR分别为10.0%和5.9%；中位PFS分别为2.8个月和1.9个月；1年生存率分别为80.0%和64.5%，而其SAE发生率仅4.0%。虽然pidilizumab的治疗应答率低于尼鲁姆和派若拉姆，但是与它们相反，pidilizumab对于曾接受大剂量易普利单抗治疗的晚期黑素瘤患者而言，具有更好的疗效及不良反应控制优势，其疗效与不良反应均与剂量无关。

3　PD-L1单抗治疗黑素瘤进展

3.1MPDL3280A（RG7446）

MPDL3280A是全人源性PD-L1单抗1型IgG。一项临床试验中，研究者应用MPDL3280A治疗包括黑素瘤在内的多种恶性肿瘤，其中38例黑素瘤患者的ORR为29%，眼黑素瘤患者未发生应答；患者24周PFS为43%［27］。尽管MPDL3280A的应答率低于PD-1单抗，但其安全性更好，不良反应发生率约9%，较PD-1单抗低4%；未报告4/5级严重不良反应。

另有研究显示，对于晚期黑素瘤患者，联合应用MPDL3280A与BRAF抑制剂威罗非尼将以更小的不良反应和更强的疗效成为更具潜力的疗法［28］。

3.2BMS-936559（MDX1105）

BMS-936559是一种高亲和力的PD-L1单抗。一项临床试验纳入包括黑素瘤在内的207例癌症晚期患者，在一个疗程的“标准疗法”（包括传统化疗、免疫疗法、生物治疗）之后，静脉给予BMS-936559，16个疗程后或出现无法耐受的不良反应时终止。结果显示，52例黑素瘤患者中的9例完全缓解或部分缓解，ORR为17%，12%～41%的患者维持长达24周的缓解期［29］。结果证实与BMS-936559联合治疗比传统治疗更为有效。

但是，与其它PD-L1靶向药物相比，BMS-936559的输液相关反应（总发生率为10%，SAE发生率≤1%）和关节痛（总发生率为7%，SAE发生率为0）的发生率更高［30］。

3.3MEDI4736（durvalumab）

目前，MEDI4736（durvalumab）仍处于Ⅰ期临床试验阶段。受限于该药剂量依赖性的药代动力学特征，在可接受的安全范围内，尚没有其最大耐受剂量（正在评估当中的剂量为10 mg/kg，每2周1次）和临床活性的证据。另外，正在进行中的试验还包括ME⁃DI4736与威罗非尼、曲美替尼联用或仅与曲美替尼联用的治疗方案［31］。

3.4其他PD-L1单抗

其他仍处于Ⅰ期临床试验阶段的PD-L1单抗有：AMP-224（NCT01352884）和MSB0010718c（avelumab）。研究者在一项剂量递增试验中发现，MSB0010718c最大耐受剂量可达20 mg/kg，每2周1次［33］。MSB0010718c已在早期临床试验中显示出临床活性。

4　回顾及展望

过去近20年的时间里，黑素瘤临床治疗方面的研究曾一度陷入僵局。传统疗法应答率低、不良反应严重、应答期相对较短，对晚期转移性黑素瘤患者的疗效十分局限。尽管新型免疫疗法CTLA-4单抗-易普利单抗的出现打破了这种僵局，延长了黑素瘤患者的生存期，但其严重的不良反应制约着临床疗效。对于晚期黑素瘤患者，尼鲁姆和派若拉姆的单药疗效及安全性均显著优于传统化疗、易普利单抗等既往疗法。并且对经易普利单抗等药物治疗失败的患者而言，尼鲁姆和派若拉姆仍可发挥临床疗效。值得一提的是，尽管尼鲁姆和派若拉姆对初治患者的疗效优于对经易普利单抗治疗失败的患者，但pidilizumab恰好与之相反，对曾接受大剂量易普利单抗治疗的晚期黑素瘤患者具有更好的疗效及不良反应控制优势。

PD-1单抗药物不仅单药疗效显著，在与其它药物联用时，如尼鲁姆与易普利单抗联用，与各自单药应用相比，显著提高晚期黑素瘤患者的ORR、PFS、OS。然而，联合用药时SAE发生率也相应增加。因此，PD-1/PD-L1单抗药物仍面临一些问题亟待解决，如联合用药时，如何在不影响疗效的基础上更好地控制不良反应的发生。另一方面，研究发现肿瘤表面PD-L1的表达状态会影响尼鲁姆的疗效，那么PD-L1是否可作为潜在的生物标记以预测患者发生药物应答及不良反应，相信随着研究的进一步深入，PD-1/PD-L1单抗药物将更加成熟地应用于黑素瘤患者，给患者带来更多的福音。

［1］ Gray-Schopfer V，Wellbrock C，Marais R.Melanoma biology and new targeted therapy［J］.Nature，2007，445（7130）:851-857.

［2］Yang AS，Chapman PB.The history and future of chemotherapy for melanoma［J］.Hematol Oncol Clin North Am，2009，23（3）:583-597.

［3］Robert C，Thomas L，Bondarenko I，et al.Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma［J］.N Engl J Med，2011，364（26）:2517-2526.

［4］Flaherty KT，Infante JR，Daud A，et al.Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF v600 mutations［J］.N Engl J Med，2012，367（18）:1694-1703.

［5］ Brahmer JR，Drake CG，Wollner I，et al.Phase I study of singleagent anti-programmed death-1（MDX-1106）in refractory solid tumors:safety，clinical activity，pharmacodynamics，and immunologic correlates［J］.J Clin Oncol，2010，28（19）:3167-3175.

［6］Chinai JM，Janakiram M，Chen F，et al.New immunotherapies targeting the PD-1 pathway［J］.Trends Pharmacol Sci，2015，36（9）:587-595.

［7］Freeman GJ，Long AJ，Lwai Y，et al.Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negulation of lymphocyte activation［J］.J Exp Med，2000，192（7）:1027-1034.

［8］Dong H，Strome SE，Salomao DR，et al.Tumor associated B7-HI promotes T-cell apoptosis:a potential mechanism of immune evasion ［J］.Nat Med，2002，8（8）:793-800.

［9］Improta G，Leone I，Donia M，et al.New developments in the management of advanced melanoma-role of pembrolizumab［J］.Onco Targets Ther，2015，14（8）:2535-2543.

［10］Topalian SL，Sznol M，McDermott DF，et al.Survival，durable tumor remission，and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab［J］.J Clin Oncol，2014，32（10）:1020-1030.

［11］Ribas A，Flaherty KT.Gauging the long-term benefits of ipilimumab in melanoma［J］.J Clin Oncol，2015，33（17）:1865-1866.

［12］Ascierto PA，Capone M，Urba WJ，et al.The additional facet of immunoscore:immunoprofiling as a possible predictive tool for cancer treatment［J］.J Transl Med，2013，11（1）:6713-6718.

［13］Weber JS，Kudchadkar RR，Yu B，et al.Safety，efficacy，and biomarkers of nivolumab with vaccine in ipilimumab-refractory or-naive melanoma［J］.J Clin Oncol，2013，31（34）:4311-4318.

［14］Robert C，Long GV，Brady B，et al.Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation［J］.N Engl J Med，2015，372（4）:320-330.

［15］Weber JS，D'Angelo SP，Minor D，et al.Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment（CheckMate 037）:a randomised，controlled，open-label，phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2015，16（4）:375-384.

［16］Van EA，Hurwitz AA，Allison JP.Combination immunotherapy of B16 melanoma using anti-cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 （CTLA-4）and granulocyte/macrophage colony-stimulating factor （GM-CSF）-producing vaccines induces rejection of subcutaneous and metastatic tumors accompanied by an autoimmune depigmentation［J］.J Exp Med，1999，190（3）:355-366.

［17］Larkin J，Chiarion-Sileni V，Gonzalez R，et al.Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma［J］.N Engl J，2015，373（1）:23-34.

［18］Wolchok JD，Kluger H，Callahan MK，et al.Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma［J］.N Engl J Med，2013，369（2）:122-133.

［19］Weber JS，Kudchadkar RR，Gibney GT，et al.Updated survival，toxicity，and biomarkers of nivolumab with/without peptide vaccine in patients naive to，or progressed on，ipilimumab（IPI）［J］.J Clin Oncol，2014，32（15s）:3009.

［20］Topalian SL，Hodi FS，Brahmer JR，et al.Safety，activity，and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer［J］.N Engl J Med，2012，366（26）:2443-2454.

［21］Larkin J，Lao CD，Urba WJ，et al.Safety of nivolumab in patients with braf v600 mutant and braf wild-type advanced melanoma:a pooled analysis of 4 clinical trials［J］.JAMA Oncol，2015，1（4）:433-440.

［22］Hodi FS，Sznol M，Kluger HM，et al.Long-term survival of ipilimumab-naive patients（pts）with advanced melanoma（mel）treated with nivolumab（anti-PD-1，BMS-936558，ono-4538）in a phaseⅠtrial［J］.J Clin Oncol，2014，32（5s）:9002.

［23］Ribas A，Hodi FS，Kefford R，et al.Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 in 411 patients（pts）with melanoma（MEL）［J］.J Clin Oncol，2014，32（18s）:9000.

［24］Robert C，Schachter J，Long GV，et al.Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma［J］.N Engl J Med，2015，372（26）:2521-2532.

［25］Robert C，Ribas A，Wolchok JD，et al.Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma:a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial ［J］.Lancet，2014，384（9948）:1109-1117.

［26］Atkins MB，Kudchadkar RR，Szol M，et al.Phase 2，multicenter，safety and efficacy study of pidilizumab in patients with metastatic melanoma［J］.J Clin Oncol，2014，32（5s）:9001.

［27］Hamid O，Sosman J，Lawrence JD，et al.Clinical activity，safety and biomarkers of MPDL3280A，an engineered PD-L1 antibody in patients with metastatic melanoma［J］.J Clin Oncol，2013，31（s）:9010.

［28］Ackerman A，Klein O，McDermott DF，et al.Outcomes of patients with metastatic melanoma treated with immunotherapy prior to or after BRAF inhibitors［J］.Cancer，2014，120（11）:1695-1701.

［29］Brahmer JR，Tykodi SS，Chow LQM，et al.Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer［J］.N Engl J Med，2012，366（26）:2455-2465.

［30］Homet Moreno B，Ribas A.Anti-programmed cell death protein-1/ligand-1 therapy in deifferent cancers［J］.Br J Cancer，2015，112（9）: 1421-1427.

［31］Sharon E，Streicher H，Goncalves P，et al.Immune checkpoint inhibitors in clinical trials［J］.Chin J Cance r，2014，33（9）:434-444.

（2016-04-11收稿）

（2016-05-27修回）

（编辑：杨红欣校对：武斌）

Application of the PD-1 antibody in melanoma therapy

Yanhong ZHAO，Pu SONG，Tianwen GAO
Correspondence to:Tianwen GAO；e-mail:gaotw@fmmu.edu.cn
Department of Dermatology，Xijing Hospital，Fourth Military Medical University of PLA，Xi'an 710032，China

A melanoma is a highly malignant tumor that originates from melanocytes in the skin，mucosa，or tunica pigmentosa.The incidence and mortality rate of cutaneous melanoma are increasing annually.However，the efficacy of traditional therapy is extremely limited because of its low sensitivity and high toxicity.The application of the anti-CTLA-4 antibody and the BRAF inhibitor dramatically improves the overall survival of patients with advanced melanoma.However，their limited benefit ratio and high drug resistance curtail the use of anti-CTLA-4.Since the US Food and Drug Administration approved the use of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies for advanced melanoma in 2014，a significant survival benefit has been observed in patients with advanced melanoma.This review aims to highlight the applications of the anti-PD-1 antibody（pembrolizumab，nivolumab，and pidilizumab）and the anti-PD-L1 antibody（MPDL3280A，BMS-936559，and MEDI4736）in the clinical treatment of melanoma by succinctly summarizing the results of recent reports.

melanoma，programmed cell death 1，programmed death ligand 1，antibody

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.413

第四军医大学西京皮肤医院（西安市710032）

高天文gaotw@fmmu.edu.cn

当肿瘤细胞表面的PD-L1与肿瘤浸润性淋巴细胞表面的PD-1结合后，会耗竭抗原特异性T细胞，介导肿瘤发生免疫逃逸［7］。抗PD-1/PD-Ls抗体可通过阻断二者结合而阻止免疫负性调节信号的传递，促进肿瘤浸润性T淋巴细胞产生，恢复T细胞功能，从而增强抗肿瘤效能［8］。基于该理论的PD-1/PD-L1单抗药物研究正在展开。继尼鲁姆之后，另一个PD-1单抗药物-派若拉姆（MK-3475，lambrolizumab，key⁃truda，pembrolizumab）也获FDA批准用于治疗进展期、难治性黑素瘤患者［9］。本文将对PD-1/PD-L1单抗药物在黑素瘤治疗领域的最新进展进行综述。

赵艳红专业方向为皮肤病学与性病学。E-mail：1044534182@qq.com