529例食管原发小细胞癌临床流行病学特征及治疗和预后分析*

张唐娟　　李印　　韩渭丽　　王海玲　　江涛　　任景丽　　杨建学　　郭海周　　孟辉　　鲁建亮　　陈曦　　付文婷　　王立东

·癌情报告·

529例食管原发小细胞癌临床流行病学特征及治疗和预后分析*

张唐娟李印韩渭丽王海玲江涛任景丽杨建学郭海周孟辉鲁建亮陈曦付文婷王立东

目的：探讨食管原发小细胞癌（primary esophageal small cell carcinoma，PESC）临床流行病学特征及生存影响因素。方法：回顾性分析1992年至2015年529例来自郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室500 000例食管癌及贲门癌临床信息数据库PESC患者临床流行病学资料，其中241例患者纳入生存分析。采用Kaplan-Meier法计算5年生存率，应用Log-rank法检验比较各组间生存差异。结果：529例PESC入组分析，占同期食管恶性肿瘤0.2%（529/251 707），其发生率逐年增长（R2=0.574）。241例PESC总体1、2、3及5年的生存率分别为55%、40%、29%及9%，中位生存期为21.9个月。根据小细胞肺癌VALSG分期标准，局限期和广泛期患者中位生存分别为24.3个月和17.5个月，差异具有统计学意义（P=0.003）。PESC患者不同治疗方式生存期存在显著差异（P=0.004），其中手术联合放化疗的患者中位生存期28.8个月优于单纯化疗组17.8个月（P=0.015）及放疗+化疗组患者14.5个月（P=0.004）；局限期以手术治疗为主的患者中位生存期27.7个月，与非手术患者16.2个月，差异具有统计学意义（P=0.007）。此外，PESC术前活检病理确诊率为40.8%。结论：PESC是一种较为罕见的食管恶性肿瘤，发生率呈上升趋势，其术前确诊率较低，预后极差，以手术为主的综合治疗有助于延长其短期生存期。

食管肿瘤小细胞癌流行病学治疗生存率误诊

1　材料与方法

1.1研究对象

529例PESC患者资料来自1992年至2015年郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室500 000例食管癌及贲门癌临床信息数据库，其中男性320例，平均年龄（60.3±9.2）岁，中位年龄60岁，年龄范围36～84岁；女性209例，平均年龄（62.5±9.8）岁，中位年龄62岁，年龄范围37～88岁。

1.2方法

1.2.1临床信息复核及随访临床流行病学调查采用问卷调查，并根据患者提供的治疗时间和医院等到相应的医院收集，复核每位患者的病历资料和病理信息等，收集医院住院就诊或门诊胃镜检查患者的一般信息及病理资料等。

采用定期电话询问和入户调查的方式进行生存随访。本组患者中，地址到村庄的共298例，随访截止至2016年1月，随访成功率80.9%（241/298）。

1.2.2PESC病理诊断标准和分期病理诊断采用2000年世界卫生组织（WHO）确定的PESC组织学病理诊断标准，考虑到目前尚无PESC的TNM分期标准，本研究参照2002年美国癌症联合委员会（AJCC）和小细胞肺癌的VALSG（veterans administration lung study group）标准两组分期方式。

1.2.3治疗方式本研究中食管癌根治术主要采用左胸后外侧切口的胸内/颈部吻合术；化疗药物主要为DDP+5-FU/VP-16方案，少数采用DDP+紫杉醇/伊立替康；放疗主要采用60Co射线，单纯放疗剂量为60～70 Gy，放化疗联合治疗剂量多为50～60 Gy。

1.3统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件分析各组间差异。其中，采用χ2检验比较PESC患者不同性别和年龄组间构成比差异；应用线性回归分析PESC发生率趋势；生存分析采用Kaplan-Meier法，应用Log-rank法检验比较各组间生存曲线差异。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1PESC发生率、年龄、性别和病理分布特征

500 000例食管癌和贲门癌临床信息资料中，符合食管恶性肿瘤，且临床病理信息完整的患者共251 707例纳入本研究分析。PESC占同期食管恶性肿瘤0.21%（529/251 707），其中以男性患者为主占60.49% （320/529），但男性和女性患者比例在各时间段无明显差异（P=0.597，表1）。PESC患者男性与女性的高发年龄均为60～69岁（表1）。线性回归分析发现，1992年至2015年间，PESC整体发生率逐年增长（R2=0.574，P＜0.001，图1）。PESC发病部位以胸中段为主占72.0%（362/503），其次为胸下段为16.5%（83/ 503）和胸上段为10.9%（55/503），颈段最少为0.6%（3/ 503）。本组患者TNM分期：1）参照2002年AJCC标准评估PESC患者术后病理TNM分期，在348例手术治疗患者中，Ⅰ期43例、Ⅱa期117例、Ⅱb期54例、Ⅲ期129例和Ⅳ期5例；2）参照VALSG标准，分为局限期（limited disease，LD）470例和广泛期（extended dis⁃ease，ED）59例。

2.2PESC总体生存情况及影响因素分析

本研究随访成功的241例PESC患者总体1、2、3 及5年的生存率分别为55%、40%、29%及9%（表2，图2）。中位生存时间为21.9个月，范围为1.1～199.5个月。单因素生存分析显示，年龄＜60岁组患者生存优于年龄≥60岁组（P=0.014）。两种临床分期生存分析，VALSG标准中LD组患者生存期优于ED组（P= 0.003）；根据AJCC标准，173例PESC患者术后病理TNM分期总体生存曲线分析，差异无统计学意义（P= 0.275），其中N0和N1的中位生存期分别为33.4个月和22.8个月，但总体生存期差异无统计学意义（P= 0.074，图3）。此外，性别、肿瘤部位和肿瘤病理成分的生存曲线分析，差异均无统计学意义（P＞0.050）。

表1　1992年至2015年间食管小细胞癌患者性别及年龄分布特征　　例（%）（续表1）Table 1　Distribution of esophageal small cell carcinoma during the period of 1992-2015 in terms of gender and age　n（%）

图1　1992年至2015年间食管小细胞癌发生率变化趋势Figure 1　Detection rate changes of primary esophageal small cell carcinoma（PESC）in 1992-2015

2.3治疗方式对PESC生存的影响

各治疗方式对PESC患者生存率有显著影响（P= 0.004），其中手术联合放化疗患者的生存期优于放化疗组（P=0.004，图4）和单纯化疗组（P=0.015，图5），但手术联合放化疗患者与单纯手术患者相比生存曲线无明显差异（P=0.328）。对其中LD期患者分析可见（表2），手术治疗可延长患者生存期（P=0.007，图6），而手术联合放化疗与单纯手术患者生存期分析，差异无统计学意义（MST为30.1个月vs.24.6个月，P= 0.254），且是否化疗对PESC生存期无明显影响（P= 0.779）。

2.4术前（活检）误诊分析

本组样本中共147例患者术后确诊为单纯型PESC且进行术前胃镜活检，术前活检确诊率仅为40.8%（60/ 147），误诊最多为食管鳞癌37.4%（55/147），其次为食管低分化癌17.0%（25/147）和食管腺癌2.0%（3/147），有4例活检结果未见癌细胞2.7%（4/147）。

表2　　食管小细胞癌患者生存情况单因素分析　　例（%）Table 2　Univariate analysis for the prognosis of esophageal small cell carcinoma　n（%）

表2　　食管小细胞癌患者生存情况单因素分析　　例（%）（续表2）Table 2　Univariate analysis for the prognosis of esophageal small cell carcinoma　n（%）

图2　241例食管小细胞癌生存曲线Figure 2　Survival curve of 241 patients with PESC

图3　　食管小细胞癌患者淋巴结转移生存曲线Figure 3　Survival curve of PESCpatients interms of lymphnode metastasis

图4　　综合治疗与放化疗食管小细胞癌患者生存曲线Figure 4　Survival curve of PESC patients treated with combined surgery and chemoradiotherapy

图5　　综合治疗与化疗食管小细胞癌患者生存曲线Figure 5　Survival curve of PESC patients treated with combined surgery and chemotherapy

图6　　手术治疗与局限期食管小细胞癌患者生存关系Figure 6　Survival curve of PESC patients in LD stage treated with surgery and non-surgery

3　讨论

本研究显示PESC在同期食管恶性肿瘤中比例为0.2%（529/251 707），1992年至2015年间，PESC男性和女性发生率均呈明显上升趋势（R2=0.574），其原因尚不明确，对于PESC的检查手段，特别是对分子分型的应用与认识提高，可能是导致发生率升高的主要因素。

食管小细胞癌的组织来源存在较大争议，本研究PESC发病部位以中下段为主占88.5%（445/503），认为其可能来源之一为食管上皮的APUD系统，属于神经外胚叶源性肿瘤。同时，近几年研究发现PESC伴随鳞癌或腺癌分化的混合型小细胞癌比例增大，可达到10%～35%［4］，由此提出PESC也可能来源于食管黏膜中的潜能原始干细胞，在不同致癌因素作用下发生恶变，向鳞癌、腺癌及小细胞癌等不同类型肿瘤分化［5-6］，本研究中混合型小细胞癌比例为12.3% （65/529），也支持这一假说。

本研究发现PESC的5年生存率仅为9%。文献报道PESC生存期差异较大，个案报道最长生存25年［7-9］。生存分析显示PESC术后不同病理分期间生存无明显差异，其中Ⅰ期（早期）患者5年生存率仅为17%，这些特征均与食管鳞癌明显不同。主要原因可能与PESC患者可较早发生血道和远处大器官转移有关。宋岩等［8］研究发现局限期PESC患者在治疗过程中78.9%出现远处转移，其中肝脏为最高转移部位占34.8%（48/138）。张百华等［10］报道Ⅰ期PESC患者5年生存率为18.1%，脉管癌栓占22.0%。

由于PESC较为罕见，相关治疗及预后的大样本前瞻性研究很难进行，缺乏PESC标准治疗方案［3］。其临床流行病学特征与小细胞肺癌相似［5］，但两者在治疗方式选择上存在显著差异，临床上符合手术指征的PESC患者仍首选手术治疗，本组患者以手术治疗为主占72.3%。本研究中对各治疗方式间生存分析发现PESC临床治疗中手术联合放化疗可改善PESC近期生存，同时对LD期PESC患者手术治疗对生存有显著改善。提示有效的局部治疗对PESC患者十分重要，但PESC恶性程度高，极易转移，仍需以手术为基础的综合治疗进行局部和全身同步治疗。

此外，造成本组PESC手术治疗选择明显高于放化疗的主要原因可能与术前PESC活检病理误诊率过高有关。本组资料中，术前食管黏膜活检病理诊断准确率仅占40.8%。在87例不一致的患者中，92.0%（80/87）的PESC被诊断为食管鳞癌。文献报道PESC术前误诊率高达67%［8，10-11］。造成PESC活检病理高误诊率的主要原因是活检是“点”诊断，加之PESC分化较低，常伴有鳞样及腺样分化，与低分化鳞癌在镜下不易鉴别。提示临床应提高对PESC的重视程度，内镜下多点活检取材，对低分化食管肿瘤进行免疫组织化学检测等将有助于提高PESC的正确诊断率。

综上所述，PESC恶性程度高，预后极差，以手术为主的综合治疗可改善其生存效果。且PESC活检病理误诊率很高，提高PESC食管黏膜活检病理正确诊断率对进一步正确评价PESC治疗效果和治疗方式选择等具有十分重要的意义。

［1］Lu XJ，Luo JD，Ling Y，et al.Management of small cell carcinoma ofesophagus in China［J］.J Gastrointest Surg，2013，17（7）:1181-1187.

［2］McKeown F.Oat-cell carcinoma of the oesophagus［J］.J Pathol Bacteriol，1952，64（4）:889-891.

［3］ Jiao WP，Cao F，Wang J.Current research of primary esophageal small cell of carcinoma［J］.Chin J Cancer Prev Treat，2015，22（4）: 315-319.［焦文鹏，曹峰，王军.食管小细胞癌研究现状［J］.中华肿瘤防治杂志，2015，22（4）:315-319.］

［4］Zhu Y，Qiu B，Liu H，et al.Primary small cell carcinoma of the esophagus:review of 64 cases from a single institution［J］.Dis Esophagus，2014，27（2）:152-158.

［5］Walenkamp AME，Sonke GS，Sleijfer DT.Clinical and therapeutic aspects of extrapulmonary small cell carcinoma［J］.Cancer Treat Rev，2009，35（3）:228-236.

［6］Lu XJ，Kong YZ，Wang JH.Advances in research of primary small cell carcinoma of the esophagus［J］.World Chin J Digestology，2009，17 （34）:3519-3523.［卢绪菁，孔颖泽，王建华.原发性食管小细胞癌的研究进展［J］.世界华人消化杂志，2009，17（34）:3519-3523.］

［7］Wang Z，Feng W，Zheng X，et al.A clinical study in undifferentiated small cell carcinoma of the esophagus［J］.China Oncol，2006，16（6）: 508-510.［王准，封巍，郑晓，等.食管小细胞癌的临床分析［J］.中国癌症杂志，2006，16（6）:508-510.］

［8］ Song Y，Wang LH，He J，et al.Treatment and prognosis of primary esophageal small cell carcinoma:a report of 151 cases［J］.Chin J Cancer，2009，28（3）:303-307.［宋岩，王绿化，赫捷，等.151例食管小细胞癌的治疗与预后分析［J］.癌症，2009，28（3）:303-307.］

［9］Hou X，Wei JC，Wu JX，et al.Multidisciplinary modalities achieve encouraging Long-Term Survival in Resectable Limited-Disease Esophageal Small Cell Carcinoma［J］.PloS One，2013，8（7）:e69259.

［10］Zhang BH，Yang WJ，Zhao L，et al.Surgical treatment and prognostic analysis of 109 patients with primary esophageal small cell carcinoma［J］.Chin J Oncol，2012，34（9）:698-702.［张百华，杨文静，赵亮，等.109例原发性食管小细胞癌的外科治疗和预后分析［J］.中华肿瘤杂志，2012，34（9）:698-702.］

［11］Tao HT，Li FF，Wang JL，et al.Management of treatment-naïve limited-stage small cell esophagus carcinoma［J］.Saudi Med J，2015，36 （3）:297-303.

（2016-03-07收稿）

（2016-05-04修回）

（编辑：郑莉校对：孙喜佳）

Analysis of the clinical and epidemiological changes，treatments，and prognoses of primary esophageal small cell carcinoma

Tangjuan ZHANG，Yin LI，Weili HAN，Hailing WANG，Tao JIANG，Jingli REN，Jianxue YANG，Haizhou GUO，Hui MENG，Hui Meng，Jianliang LU，Xi CHEN，Wenting FU，Lidong WANG
Correspondence to:Lidong WANG；E-mail:ldwang2007@126.com
The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research，Zhengzhou 450052，China This work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China and Guangdong Province Joint Major Project（No.U1301227），National High Technology Research and Development Program of China（No.SQ2015AA0202183）and Science and Tchnology Planning Project of Henan Province in 2014（No.142300410204）

Objective:To characterize the clinical and epidemiological changes，treatments，and prognoses of primary esophageal small cell carcinoma（PESC）.Methods:A retrospective analysis was conducted using the clinical epidemiology data of 529 PESC patients selected from the clinical databases of 500，000 esophageal and gastric cardiac carcinomas of the Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research（1992-2015）.Among these patients，241 cases were included in the survival analysis.The five-year survival rate was calculated using Kaplan-Meier analysis，and the differences in survival rates were compared using the Log-rank analysis model.Results:All 529 PESC cases were analyzed，which accounted for 0.2%of esophageal cancers diagnosed in the same period.The incidence of PESC increased annually（R2=0.574）.The survival rates for 1-，2-，3-，and 5-year of 241 PESC patients were 55%，40%，29%，and 9%，respectively，and the median survival time was 21.9 months.On the basis of the VALSG criteria of lung small cell carcinoma，a statistical difference was observed in the overall survival rates for limited and extensive diseases（P=0.003），with the median survival time of 24.3 and 17.5 months，respectively.Furthermore，significant differences were observed on survival with various treatment modalities （P=0.004）.The median survival time of PESC patients treated with combined surgery and radiochemotherapies（28.8 months）was longer than those with either chemotherapy（17.8 months，P=0.015）or chemoradiotherapy（14.5 months，P=0.004）.In limited disease patients，the median survival time was longer in patients treated with surgery（27.7 months）than in those without surgery（16.2 months，P=0.007）.Notably，the biopsy diagnosis before surgery for PESC was only 40.8%.Conclusion:PESC is a rare malignant carcinoma with increasing incidence.PESC presents poor prognosis，and the survival rate can be improved through combined therapies based on surgery.A high misdiagnosis rate for PESC is observed before surgery with biopsy.

esophageal cancer，small cell carcinoma，epidemiology treatment，survival rate，misdiagnosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.258

郑州大学第一附属医院，河南省食管癌重点开放实验室（郑州市450052）
*本文课题受国家自然科学基金委员会-广东省联合重大项目（编号：U1301227），国家科技部863重点专项（编号：SQ2015AA0202183），2014年河南省科技计划项目（编号：142300410204）和2014年河南省科技计划项目（编号：142300410204）资助

王立东ldwang2007@126.com

原发性食管小细胞癌（primary esophageal small cell carcinoma，PESC）是一种较为罕见的食管恶性肿瘤，发病率占同期食管恶性肿瘤的0.05%～2.40%［1］。McKeown等［2］于1952年首次对PESC进行个案报道后，已有许多PESC的研究报道，但相关临床治疗方式选择和疗效评价的结论各异［3］。本研究通过回顾性分析1992年至2015年郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室529例PESC临床资料，以加深对PESC防治的认识。

张唐娟专业方向为食管癌和贲门癌癌变机制和防治研究。E-mail：tjzhang2015@126.com