乳腺导管原位癌的间质微浸润危险因素分析

陈擎　　莫淋　　杨阳　　孟亚秋　　徐晓帆　　顾军

乳腺导管原位癌的间质微浸润危险因素分析

陈擎莫淋杨阳孟亚秋徐晓帆顾军

目的：分析乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）间质微浸润的危险因素，探讨导管原位癌伴微浸润（ductal carci⁃noma in situ with microinvasion，DCIS-MI）患者的腋窝淋巴结术式。方法：回顾性分析2013年2月至2016年2月南京大学医学院附属金陵医院经手术后病理证实为DCIS、DCIS-MI共45例患者临床资料，依据是否伴微浸润分为DCIS与DCIS-MI组，对患者年龄、就诊时是否绝经、肿瘤大小等因素行统计学分析。结果：就诊时未绝经（P=0.006）、肿物直径≥3.15 cm（P=0.006）、有恶性肿瘤家族史（P=0.002）的患者更易发生肿瘤间质微浸润。结论：具有可触及腋窝肿物、未绝经、乳腺巨大肿物、有恶性肿瘤家族史危险因素，同时术前行穿刺或术中冰冻提示DCIS、DCIS伴可疑微浸润的患者存在微浸润可能性大，应予前哨淋巴结活检。触及腋窝肿物为首要症状患者，腋窝淋巴结清扫术应作为首选方式。

乳腺癌导管原位癌导管原位癌伴微浸润腋窝淋巴结手术治疗

乳腺钼靶、超声波等检查的普及与技术提升，使越来越多的乳腺癌患者易被早期发现。近20年来，导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）与导管原位癌伴微浸润（ductal carcinoma in situ with microinva⁃sion，DCIS-MI）出现了发病率升高的趋势，美国新发乳腺癌中DCIS占21%～30%［1］，浸润性乳腺癌中DCIS-MI由不足1%增加到3.4%［2-3］。根据美国癌症联合委员会（AJCC）肿瘤分期（第7版），DCIS-MI定义为癌细胞突破基底膜向间质浸润的最大直径≤1mm。虽然间质浸润程度低，但淋巴结转移率为1～14%［4-6］。对于术中冰冻或术前肿物穿刺活检病理为DCIS、DCIS伴可疑微浸润的患者，预估是否伴有间质微浸润，及如何处理腋窝淋巴结成为必须解决的问题。本研究通过回顾性分析术前资料及术后病理结果，分析DCIS发生间质微浸润的危险因素，探讨DCIS-MI患者的腋窝淋巴结术式，使患者增加获益。

1　材料与方法

1.1病例资料

回顾性分析南京大学医学院附属金陵医院2013 年2月至2016年2月经手术后病理证实为DCIS、DCIS-MI共45例患者临床资料，根据是否伴有微浸润分为DCIS组（25例）、DCIS-MI组（20例）。评价指标包括患者年龄、就诊时是否绝经、肿瘤大小（肿瘤最大径）、首要就诊症状、恶性肿瘤家族史、术后病理学特征。入组标准：手术完整切除肿瘤、术后病理结果符合AJCC肿瘤分期（第7版）定义的DCIS和DCISMI患者，病理学检查同侧腋窝淋巴结转移情况，剔除术前行新辅助化疗者、有乳腺癌病史者。

2　结果

2.1微浸润危险因素

本研究45例患者均为女性，年龄为35～80岁，DCIS组的中位年龄（50.20岁）与DCIS-MI组（47.55岁）比较差异无统计学意义（P=0.330），两组主要就诊症状差异无统计学意义，但DCIS-MI更倾向发生于未绝经、肿瘤直径更大及有癌症家族史者（表1）。根据肿瘤最大径绘制ROC曲线，选取最佳诊断阈值为3.15 cm，曲线下面积为0.691（P＜0.05）、灵敏度为70.0%（95%CI为0.499～0.901）、特异度为73.9% （95%CI为0.560～0.918），见图1。

表1　　术前DCIS与DCIS-MI组患者发生微浸润危险因素临床资料Table 1　Basic pre-operative clinical information of patients in DCIS and DCIS-MI groups

图1肿瘤最大径ROC曲线Figure 1　ROC curve of maximum tumor diameter

2.2术后病理特征

DCIS-MI组中肿瘤组织学分级倾向为高级，DCIS与DCIS-MI组中淋巴结转移率、ER、PR、HER-2表达状态、Ki-67均无显著性差异（表2）。DCIS-MI组中5例患者的微浸润灶数目≥2个；2例淋巴结转移患者的首要就诊症状均为腋窝肿物、微浸润灶数目均为1个、淋巴结清扫的转移率分别为100%（25/25）、81.8%（9/11）。

表2　　术后DCIS与DCIS-MI组病理特征Table 2　Final pathology features of the DCIS and DCIS-MI groups after operation

3　讨论

1996年国际抗癌联盟（UICC）首次对DCIS-MI明确定义为浸润性乳腺癌浸润灶的最大直径≤1 mm，虽一直被各版AJCC肿瘤分期采用，并应用于TNM分期，但长期以来对于其分类和定义并未达成完全一致。有医学中心将浸润灶的最大直径≤2 mm作为DCIS-MI的标准，AJCC肿瘤分期还曾一度将DCISMI归为DCIS的一种特殊类型，至2002年（第6版）将其划分为浸润性乳腺癌，并且最新的第7版沿用第6版的DCIS-MI分类方法，最近更新的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2016年第1版）也采用AJCC肿瘤分期（第7版）的分期、分类标准。近几年对于DCIS-MI的标准定义已逐渐确定并被广泛采纳。

DCIS存在淋巴结转移原因除了制作切片时人为的挤压、侵蚀性化学试剂的处理导致无法准确判断是否具有间质浸润，更重要的原因是肿瘤取材不够充分和难以观察到癌细胞的基底膜缺失。本研究中全部病理标本均由两位高年资病理医师反复取材以确保无浸润灶遗漏，同时采用免疫组织化学染色判断包绕肿瘤的肌上皮细胞是否存在，较常规染色提高了诊断的准确度，故本研究中DCIS患者均未发现腋窝淋巴结转移。此外，对于乳腺恶性肿瘤腋窝淋巴结转移的判断标准，即是否以孤立肿瘤细胞（isolat⁃ ed tumor cell，ITC）作为界定转移阈值仍有争议，将淋巴结出现ITC判断为淋巴结转移阳性，同样也导致淋巴结转移率有所偏差。

根据2013、2015年St.Gallen专家共识，在术后放疗的基础上，保乳术阴性切缘距离＞1 mm是安全的，即使术后病理证实有1或2个前哨淋巴结转移，也无需行淋巴结清扫术［7-8］。无论是传统的腋窝淋巴结清扫术还是日渐推广的前哨淋巴结活检术，均存在术后患侧上肢淋巴水肿的风险。根据ACOSOG Z0010临床试验长期随访结果发现，虽前哨淋巴结活检术较传统清扫术对于腋窝淋巴引流影响小，但术后5年的淋巴水肿发生率仍达11.9%［9］。鉴于DCIS-MI的低淋巴结转移率，对具有高危因素的DCIS-MI患者行腋窝淋巴结清扫术是否属“过度医疗”一直存在争议［4］。腋窝淋巴结转移对于乳腺癌患者的分期及预后起到至关重要的作用；并且冰冻病理结果淋巴结阳性也提示恶性肿瘤有浸润性成分存在，对术者的切除范围有一定指导作用。对于肿瘤直径大、保乳术中冰冻病理未能明确微浸润灶、淋巴结未手术处理的患者，不仅安全的阴性切缘距离无法保证，而且可能存在淋巴结转移，会影响后续治疗计划。仅术后局部放疗将加重患者经济负担，同样增加患侧上肢淋巴水肿概率［10］。术后病理诊断为DCIS-MI的患者，如首次术中未清扫腋窝淋巴结而再行前哨淋巴结活检术，因乳腺淋巴引流解剖结构已被破坏，前哨淋巴结的检出率与可靠性将无法保证。

本研究发现乳腺癌的肿瘤直径大、高组织学级别更易发生间质微浸润，与国外的研究一致［11-12］。此外，还发现就诊时未绝经、有一级亲属癌症家族史的患者更易发生微浸润。月经初潮早、绝经年龄晚已成为公认罹患乳腺癌的危险因素，就诊时未绝经患者体内雌、孕激素水平相对较高，使乳腺癌原发病灶易于向间质浸润生长。本研究DCIS-MI组患者的一级亲属中患有肺癌、肝癌等多种恶性实体肿瘤，但无乳腺癌家族史，推测虽不似BRCA1、BRCA2为明确的乳腺癌遗传相关因素，但癌症聚集倾向的家族可能存在修复功能基因发生突变，导致原癌基因突变率升高，只是该修复功能在正常组织中微弱或仅起到候补作用。

对DCIS不行腋窝淋巴结清扫术已达成广泛共识，腋窝淋巴结清扫术不作为DCIS-MI患者常规术式也已被多数学者接受，但治疗方式的细节仍需继续探索。几项临床回顾性研究发现DCIS与DCIS-MI患者的总生存率、局部及远处复发转移率无显著性差异，且DCIS-MI患者的远处复发转移率与腋窝淋巴结阳性无相关性［3，5，13］。本研究中2例淋巴结转移患者的首要就诊症状均为腋窝肿物、术后病理证实淋巴结阳性比例高，如其未行淋巴结清扫，则大量癌细胞残留于淋巴结成为复发、转移的根源，将导致患者生存期缩短，应优先考虑提高患者的生存期，“偏激”的腋窝淋巴结清扫术仍应作为首选的方式。

报道多认为DCIS患者不应常规行前哨淋巴结活检，但具有间质微浸润高危因素的患者仍应优选手术处理淋巴结，以制定后续治疗方案［12，14］。具有临床可触及腋窝肿物、未绝经、乳腺巨大肿物、近亲属患有癌症的危险因素，同时术前穿刺或术中冰冻病理为DCIS、DCIS伴可疑微浸润患者因确诊DCIS-MI可能性大，本研究支持给予高危患者行前哨淋巴结活检。对不同患者特殊病情具体分析、给予个体化治疗，才是未来医学发展的主流方向。

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（2016-04-26收稿）

（2016-06-15修回）

Risk factors of microinvasion in breast ductal carcinoma in situ

Qing CHEN，Lin MO，Yang YANG，Yaqiu MENG，Xiaofan XU，Jun GU
Correspondence to:Jun GU；E-mail:gujunnj@163.com
Department of General Surgery，Jinling Hospital，Medical School of Nanjing University，Research Institute of General Surgery，PLA，Nanjing 210002，China

Objective:To analyze risk factors of breast ductal carcinoma in situ（DCIS）with microinvasion（DCIS-MI）and explore suitable axillary lymph node surgery treatment for patients with DCIS-MI.Methods:The clinical characteristics，such as age，menopausal status at diagnosis，size of breast mass，and pathology reports of 45 patients with breast DCIS or DCIS-MI treated at Jinling Hospital，Medical School of Nanjing University from February 2013 to February 2016，were retrospectively collected and analyzed statistically to determine the risk factors associated with microinvasion.Results:Premenopause（P=0.006），tumor size≥3.15 cm（P=0.006），and family history of malignant tumor（P=0.002）were proven risk factors of DCIS-MI.Conclusion:Patients with clinical palpable axillary mass，premenopause，large breast mass，and family history of malignant tumor demonstrated high possibility of DCIS-MI.Hence，sentinel lymph node biopsy should be performed.Axillary lymph node dissection is highly recommended to patients whose main symptom is palpable axillary mass.

breast cancer，ductal carcinoma in situ，ductal carcinoma in situ with microinvasion，axillary lymph node，surgery treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.478

南京大学医学院附属金陵医院普通外科，解放军普通外科研究所（南京市210002）

顾军gujunnj@163.com

1.2方法

1.2.1治疗方法手术方式包括乳腺癌改良根治术、全乳房切除术加前哨淋巴结活检术、保乳术加腋窝淋巴结清扫术或前哨淋巴结活检术。依据术后常规病理及免疫组织化学检查结果，DCIS-MI患者给予辅助化疗，雌激素受体（estrogen receptor，ER）和/或孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性者给予内分泌治疗，DCIS-MI组中HER-2过表达患者自行决定是否行分子靶向治疗，对行保乳术或淋巴结证实有转移者建议放疗。

1.2.2评价指标评价指标包括患者年龄、肿瘤大小、手术时是否绝经、首要就诊症状、是否具有恶性肿瘤家族史，术后病理是否肿瘤组织伴有微浸润、组织学级别、腋窝淋巴结转移情况、ER、PR、HER-2、Ki-67。

1.3统计学分析

采用PASW Statistics 18.0统计学软件进行数据分析。定性资料采用χ2检验、秩和检验，定量资料采用t检验，单因素分析采用Logistic回归方法，连续型变量加行受试者工作特征（receiver operating charac⁃teristic curve，ROC）曲线评价效能。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

陈擎专业方向为甲状腺、乳腺良恶性肿瘤临床治疗与基础研究。E-mail：beyond56890@163.com