热毒宁治疗儿童手足口病疗效和安全性的Meta分析

王　婷，熊　芬，涂　星，唐洪梅*

1.广州中医药大学(广东 广州 510405)2.广州中医药大学第一附属医院(广东 广州 510405)3.湖北民族学院(湖北 恩施 445000)



·论著·

热毒宁治疗儿童手足口病疗效和安全性的Meta分析

王婷1，熊芬2，涂星3，唐洪梅2*

1.广州中医药大学(广东 广州 510405)2.广州中医药大学第一附属医院(广东 广州 510405)3.湖北民族学院(湖北 恩施 445000)

目的探讨热毒宁注射液治疗儿童手足口病的临床疗效和安全性。方法通过计算机检索CNKI、维普、万方、Pubmed、Cochrane library自建库到2015年8月国内外公开发表的关于热毒宁注射液治疗儿童手足口病普通病例的研究；两位研究人员独立对符合纳入标准的文献进行筛选和资料提取；对纳入文献进行文献质量评价；应用Review Manager 5.3进行数据分析，采用优势比OR或均数差WMD作为合并统计量，并用95%CI表示；统计学异质性检验采用Q统计量的I2检验分析。结果共检索到符合纳入标准的文献10篇(n=1 316)，所纳入的文献偏倚风险较小。Meta分析结果显示：①热毒宁治疗儿童手足口病的退热时间(WMD=-0.96，95%CI为-1.09～-0.82)、退疹时间(WMD=-1.57，95%CI为-1.73～-1.42)、口腔溃疡/疱疹消退时间(WMD=-1.75，95%CI为-2.12～-1.38)、总病程(WMD=-2.22，95%CI为-3.40～-1.05)显著短于利巴韦林(P<0.01)；②热毒宁治疗儿童手足口病的总有效率(OR=5.62，95%CI为3.74～8.46)显著高于利巴韦林(P<0.01)；③热毒宁治疗儿童手足口病的不良反应发生率(OR=0.45，95%CI为0.21～0.97)显著低于利巴韦林。结论热毒宁治疗儿童手足口病普通病例比利巴韦林有更好的疗效和安全性。

手足口病；热毒宁；疗效；安全性；系统评价

【Abstract】Objective To assess the efficacy and safety of Reduninginjection in treatment of hand-foot-mouth disease.Methods We collected both domestic and overseas published documents about Reduning Injection in treatment of HFMD through CNKI,VIP,WAN FANG Data,Pubmed and Cochrane library up to the time of August 2015.The selection and data collection were conducted independently by 2 investigators,and the included studies were assessed.All the meta-analyses were performed by Review Manager 5.3.The weighted mean difference (WMD) and odds ratio (OR) were used to compare continuous and dichotomous variables,respectively.All results were reported with 95% confidence intervals (Cls),and heterogeneity was quantified by theI2statistic.Results Ten articles that included a total of 1 316 patients were analyzed in the meta-analysis and the articles showed lower bias risk.①Time for fever recovery (WMD=-0.96，95%CI: -1.09 to -0.82),time for rash disappearance (WMD=-1.57，95%CI:-1.73 to -1.42), time for mouth ulcer disappearance (WMD=-1.75，95%CI:-2.12 to -1.38) and the total course(WMD=-2.22，95%CI:-3.40 to -1.05) in treatment of HFMD by ReduningInjection showed shorter than Ribavirin (P<0.01).②The total effective rate in treatment of HFMD by Reduning Injection(OR=5.62，95%CI:3.74 to 8.46) showed increased comparing to Ribavirin (P<0.01).③The incidence of adverse effect in treatment of HFMD by Reduning Injection showed lower than Ribavirin (P<0.05).Conclusion Reduning Injection has better clinical efficacy and safety than Ribavirin in treatment of HFMD.

【Key words】HFMD;Reduning Injection;efficacy;safety;systematic review

手足口病(hand-food-mouth disease,HFMD)是由肠道病毒引起的急性传染病，近年来在国内的发病率显著升高，并呈现季节性流行和全年散发趋势[1]。目前治疗HFMD并没有特效药，西医治疗常用抗病毒药物如利巴韦林、阿昔洛韦等，易导致白细胞下降、皮疹、腹泻等不良反应。中医治疗HFMD辨证施治、内外兼顾，有减轻病情和缩短病程等优势。根据我国卫生部办公厅发布的《手足口病诊疗指南(2010年版)》,治疗HFMD普通病例(湿热郁蒸证)和重型病例(毒热动风证)，中成药可选用热毒宁注射液。然而这种注射液的说明书上并没有明确提出治疗HFMD，超说明书用药因缺乏用药的合法性，影响临床医生用药决策，使患者不能尽早获得前沿疗法。本研究全面系统地评价热毒宁注射液治疗儿童HFMD的临床疗效和安全性，为安全、有效、合理使用中药注射液提供临床证据，对治疗HFMD有积极意义。

1　资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1纳入标准(1)研究设计：关于热毒宁注射液治疗儿童HFMD的随机对照试验、半随机对照试验。是否采用盲法和分配隐藏不限。(2)研究对象：年龄小于14岁，无性别限制，符合卫生部HFMD诊疗指南、HFMD预防控制指南和《诸福棠实用儿科学》HFMD诊断标准。(3)干预措施：在常规治疗(退热、补液)的基础上，实验组予以热毒宁注射液，对照组予以利巴韦林。(4)结局指标：疗效指标包括总有效率=(有效+显效)例数/总例数×100%，退热时间，退疹时间，口腔溃疡/疱疹消退时间，总病程；安全性指标为不良反应发生率。

1.1.2排除标准(1)重复报道的文献；(2)重症HFMD患儿或合并其他疾病；(3)提供数据不完整；(4)一稿多投；(5)综述类文献。

1.2文献检索与筛选通过计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方数字化期刊全文库、Pubmed、Cochrane library自建库到2015年8月国内外公开发表的关于热毒宁注射液治疗儿童HFMD普通病例的研究，检索语种仅限汉语和英语。

中文检索词包括“热毒宁”、“手足口病”，英文检索词包括“Reduning”、“hand-foot-mouth disease”、“HFMD”。所有检索采取主题检索和自由检索相结合的方式，并根据具体数据库调整检索策略。为避免漏查文献，对入选文献的参考文献进行二次检索，同时辅以手工检索相关期刊。

将检索到的文献导入文献管理软件EndNote X7进行去重后，两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。两位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第三位研究者决定其是否纳入。

1.3纳入文献数据提取及质量评价两位研究者独立对纳入文献进行数据提取。提取的主要资料包括：第一作者，发表年份，研究对象特征，研究的干预措施，结局指标测定等。纳入文献的质量按照“Cochrane风险偏倚评估工具”进行评价，评价内容包括随机分配方法，分配方案隐藏，是否盲法，结果数据的完整性，选择性报告研究结果和其他偏倚来源。对上述6个方面内容作出“Low risk”(低风险)、“Unclear risk”(风险不清楚)或“High risk”(高风险)的判断。

1.4数据处理及分析采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3对数据进行定量合成。退热时间，退疹时间，口腔溃疡/疱疹消退时间，总病程采用均数差WMD作为合并统计量，总有效率和不良反应发生率采用比值比OR为合并统计量，各效应指标均以95%CI。统计学异质性检验采用Q统计量的I2检验分析。若异质性检验结果为P>0.1且I2<50%，可认为各研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1且I2≥50%为各研究存在明显的异质性，则分析异质性来源，对导致异质性的因素进行亚组分析；若各研究组之间处在统计学异质性而无临床或方法学异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行Meta分析；若异质性过大则不宜用定量合成数据而专用描述分析。

2　结果

2.1文献筛选结果共检索到相关文献626篇；剔除重复文献后，获得相关文献373篇；通过阅读标题和摘要，剔除标题摘要不符要求，重复发表的文献后，获得相关文献156篇；通过阅读全文，剔除一稿多投、内容不完整、测量指标不符要求、含重症或合并其他疾病、干预措施不符合要求、诊断分型不明确、发表在科普期刊(如《健康之路》，《大众健康》，《医药与保健》等)的文献，最终纳入研究文献10篇。结果见图1。

图1　文献筛选流程图

2.2纳入文献特征及文献质量评价最终纳入10篇文献的基本特征见表1。文献质量评价结果见图2，3。

表1　纳入研究文献的基本特征

注：结局指标：①退热时间；②退疹时间；③口腔疱疹/溃疡消退时间；④有效率；⑤不良反应发生率；⑥总病程。

图2　纳入文献Cochrane偏倚风险百分图

图3　纳入文献发表偏倚的漏斗图

2.3疗效评价

2.3.1退热时间6篇文献[2-7]报道了热毒宁对比利巴韦林治疗儿童HFMD的退热时间，异质性检验P=0.08>0.05，I2=49%，说明各研究间不存在明显的异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，WMD=-0.96，95%CI为-1.09～-0.82，说明热毒宁治疗儿童HFMD的退热时间比利巴韦林短(P<0.000 01)，见图4。

2.3.2退疹时间5篇文献[4-6,8,9]报道了热毒宁对比利巴韦林治疗儿童HFMD的退疹时间，异质性检验P=0.21>0.05，I2=31%，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，WMD=-1.57，95%CI为-1.73～-1.42，说明热毒宁治疗儿童HFMD的退疹时间比利巴韦林短(P<0.000 01)，见图5。

图4　热毒宁对比利巴韦林治疗儿童手足口病退热时间的森林图

图5　热毒宁对比利巴韦林治疗儿童手足口病退疹时间的森林图

2.3.3口腔溃疡/疱疹消退时间2篇文献[4，8]报道了热毒宁对比利巴韦林治疗儿童HFMD的口腔溃疡/疱疹消退时间，异质性检验P=0.84>0.05，I2=0，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，WMD=-1.75，95%CI为-2.12～-1.38，提示热毒宁治疗儿童HFMD的口腔溃疡/疱疹消退时间比利巴韦林短(P<0.000 01)，见图6。

2.3.4总病程2篇文献[4，9]报道了热毒宁对比利巴韦林治疗儿童HFMD的总病程，异质性检验P=0.004<0.05，I2=88%，说明存在明显的异质性，由于文献数少，无法进行亚组分析，故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，WMD=-2.22，95%CI为-3.40～-1.05，提示热毒宁治疗儿童HFMD的总病程比利巴韦林短(P=0.000 2<0.01)，见图7。

图7　热毒宁对比利巴韦林治疗儿童手足口病总病程的森林图

2.3.5总有效率10篇文献[2-11]报道了热毒宁对比利巴韦林治疗儿童HFMD的总有效率，异质性检验P=0.81>0.05，I2=0%，无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=5.62，95%CI为3.74～8.46，说明热毒宁治疗儿童手足口病优于利巴韦林(P<0.000 01)，见图8。

2.4安全性评价9篇文献[2-10]报道了热毒宁对比利巴韦林治疗儿童HFMD的不良反应发生率，异质性检验P=0.35>0.05，I2=5%，无明显统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=0.45，95%CI为0.21～0.97，说明热毒宁治疗儿童HFMD不良反应发生率低于利巴韦林(P=0.04<0.05)，见图9。

图8　热毒宁对比利巴韦林治疗儿童手足口病总有效率的森林图

图9　热毒宁对比利巴韦林治疗儿童手足口病不良反应发生率的森林图

3　讨论

本研究共纳入符合标准的文献10篇。从Meta分析的结果看，热毒宁治疗儿童HFMD的退热时间、退疹时间、口腔溃疡/疱疹消退时间和总病程显著短于利巴韦林(P<0.01)；热毒宁的总有效率显著高于利巴韦林(P<0.01)；提示热毒宁治疗儿童HFMD比利巴韦林有较好的疗效，结论与文九芳等[12]报道的一致。本文纳入的研究中有9个研究描述了不良反应发生情况，其中3篇文献报道了少数患者在使用利巴韦林后出现恶心、呕吐、白细胞下降、嗜睡或肝酶升高，使用热毒宁的少数患者出现腹泻或呕吐。Meta分析结果显示，热毒宁治疗儿童HFMD的不良反应发生率低于利巴韦林，提示热毒宁治疗儿童HFMD比利巴韦林安全性高。

目前治疗HFMD并没有特效药，西医治疗以抗病毒制剂为主，常用的有利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦等。热毒宁注射液由青蒿、金银花和栀子组成，三药合一剂，有抗病毒、抗菌和增强机体免疫等药理作用[13]。本文结果提示热毒宁治疗儿童HFMD比利巴韦林有更好的疗效和安全性。但热毒宁说明书描述的功能主治为“清热，疏风，解毒。用于上呼吸道感染(外感风热证)所致的高热、微恶风寒、头身痛、咳嗽、痰黄等症”，未提示可用于HFMD的治疗。若用于治疗HFMD，就存在超药品说明书适应证用药的问题，一旦发生医疗纠纷，医务人员将难于免责。本研究系统评价热毒宁注射液治疗儿童普通型HFMD的疗效和安全性，可为热毒宁注射液超说明书用药提供循证依据。

本文纳入的研究对象以HFMD普通病例为主，未纳入重症病例，可提高纳入研究的同质性。由漏斗图可见，纳入研究偏倚风险较小，但纳入的研究质量不高，是否分配隐藏和双盲不详，且未明确描述随机方法，因此仍需更多高质量的随机对照试验支持。

[1]赵成松,赵顺英.手足口病的流行概况和应对策略[J].中国实用儿科杂志,2009,24(6):419-421.

[2]董巧丽,柏金秀,孙东明,等.喜炎平注射液和热毒宁注射液治疗手足口病普通病例的疗效观察[J].临床和实验医学杂志,2012,11(9):686-687.

[3]蓝如料,卢国琇.热毒宁注射液治疗普通型手足口病的疗效观察[J].临床合理用药杂志,2012,5(12):77-78.

[4]李琴.热毒宁注射液治疗手足口病疗效观察[J].中国中西医结合儿科学,2015,7(1):58-59.

[5]梁丽.热毒宁注射液治疗手足口病疗效观察[J].浙江中西医结合杂志,2011,21(10):683.

[6]浦兴艳,季红燕,张国龙,等.热毒宁注射液治疗儿童手足口病普通型伴发热的临床疗效[J].吉林医学,2015,20(6):1 100-1 101.

[7]邵启民,严娟娟.热毒宁注射液治疗200例手足口病的疗效观察[J].中国现代医生,2011,49(4):31-32.

[8]洪绍虹.热毒宁联合利巴韦林治疗小儿手足口病的临床观察[J].中国现代药物应用,2012,6(8):15-16.

[9]王晓霞.热毒宁注射液治疗儿童手足口病疗效观察[A].中华高血压杂志社.中国转化医学和整合医学研讨会论文综合刊[C].中华高血压杂志社:2015:1.

[10]罗玉慧.热毒宁注射液治疗手足口病临床疗效分析[J].临床医学,2012,32(12):88-89.

[11]殷佩玲,于莹.热毒宁注射液治疗75例手足口病的疗效观察[J].中国医药导报,2011,8(36):183-184.

[12]文九芳,张先平,王宗喜,等.热毒宁注射液治疗手足口病的Meta分析[J].中国药师,2012,15(4):521-525.

[13]吴彩霞,张娟娟,顾雪竹,等.热毒宁注射液的临床应用概况[J].中国药房,2014,25(7):666-669.

责任编辑：牟冬生

Meta Analysis of Efficacy and Safety of Reduning Injection in Treatment of Hand-Foot-Mouth Disease

Wang Ting1,Xiong Fen2,Tu Xing3,Tang Hongmei2*

(1.Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine,Guangzhou 510405,China;2.The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine,Guangzhou 510405,China;3.Hubei University for Nationalities,Enshi 445000,China)

广东省中医药管理局课题(20152117)；“十二五”国家科技支撑计划课题(2013BAI06B04)。

王婷(1992- )，女，广东梅州人，在读硕士研究生,研究方向：中药新药开发与安全性评价；*

唐洪梅，主任中药师，博士生导师，博士，研究方向：中药新药开发与安全性评价。

R725.1

A

1008-8164(2016)02-0001-05

2016-03-16