阴茎癌改良病理N分期在中国人群中的预测价值

李再尚，周芳坚，尧　凯，陈　鹏，王　斌，米其武，秦自科，刘卓炜，李永红，陈洁平，邓创忠，韩　辉

(1.中山大学肿瘤防治中心，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心泌尿外科，广东广州　 510060；2.新疆医科大学附属肿瘤医院泌尿外科， 新疆乌鲁木齐　830000；3.广州医学院附属肿瘤医院泌尿外科， 广东广州　 510010；4.东莞市第一人民医院泌尿外科， 广东广州　523059)



·临床研究·

阴茎癌改良病理N分期在中国人群中的预测价值

李再尚1，周芳坚1，尧凯1，陈鹏2，王斌3，米其武4，秦自科1，刘卓炜1，李永红1，陈洁平1，邓创忠1，韩辉1

(1.中山大学肿瘤防治中心，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心泌尿外科，广东广州 510060；2.新疆医科大学附属肿瘤医院泌尿外科， 新疆乌鲁木齐830000；3.广州医学院附属肿瘤医院泌尿外科， 广东广州 510010；4.东莞市第一人民医院泌尿外科， 广东广州523059)

摘要：目的探讨加入腹股沟淋巴结转移个数及腹股沟转移侧数的阴茎癌改良病理N分期在中国人群患者中的预测价值。方法回顾性分析 1999年3月至2013年1月中山大学附属肿瘤医院团队治疗的246例阴茎鳞状细胞癌患者的临床及病理资料。所有患者均接受原发灶处理及改良根治腹股沟淋巴结清扫术治疗并采用标准化方式收获淋巴结(清扫淋巴结数目≥8枚)。Kaplan-Meier法进行疾病特异性生存率 (DSS) 分析并采用Log-rank检验进行比较，Cox比例风险模型进行多因素分析。卡方检验、AIC标准和C-index一致性系数进行预测模型的评估。Bootstrap 再抽样法(500次)进行模型验证。结果最终111例阴茎癌患者纳入分析。按照国际抗癌联盟-美国癌症联合委员会(UICC-AJCC)的第7版病理N分期标准，pN1、pN2、pN3患者3年DSS分别为89.6%、65.9%、 33.6%(PN1-N2=0.030, PN2-N3<0.001, P<0.001)；按照改良病理分期标准，pN1、pN2、pN3患者3年DSS分别为90.7%、60.5%、31.4%(PN1-N2=0.005,PN2-N3=0.004, P<0.001)。在多种Cox多因素分析中，仅改良病理N分期具有预测价值(HR：4.877, 10.895; P=0.018, <0.001)。模型评估结果显示改良病理N分期系统在中国人群中的预测准确性显著增加。结论阴茎癌改良病理N分期可以更好地预测中国人群患者的预后。阴茎癌改良病理N分期可有利于指导个体化治疗。

关键词：阴茎肿瘤；淋巴结转移；分期；预后；生存率

2010年国际抗癌联盟-美国癌症联合委员会(Union for International Cancer Control-American Joint Committee on Cancer，UICC-AJCC)更新的第7版阴茎癌TNM分期系统，该系统：首次进行临床和病理淋巴结(pN)分期；将淋巴结结外侵犯归为 pN3；取消了以往腹股沟淋巴结浅深组的定义[1]。此次系统更新主要依据于单篇文献，此研究时间跨度长，且提供清扫淋巴结情况不全(仅103例患者通过病理证实具有腹股沟和/或盆腔淋巴结转移)，可能影响病理分期准确性[2]。 迄今为止，仅有2篇文章对第7版阴茎癌病理N分期进行验证[3-4]。此外，越来越多研究证实阴茎癌病理分期存在不足之处，仍需进一步改进[5-9]。 本研究拟分析病理证实淋巴结转移的阴茎癌患者资料，从而探讨第 7 版阴茎癌pN分期系统是否存在改良空间，并验证改良病理N分期的预测预后价值。

1 材料与方法

1.1 病例资料回顾性分析1999年3月至2013年1月中山大学肿瘤防治中心治疗团队医治的246例行腹股沟淋巴结清除术阴茎鳞状细胞癌患者临床病理资料。患者纳入标准为：①临床及病理资料齐全；②双侧均行改良根治腹股沟淋巴结清扫术；③术前未行新辅助化疗或放疗；④治疗前无远处转移；⑤病理报告淋巴结数目≥8 枚；⑥术后病理证实有腹股沟淋巴结转移；⑦具有完整的随访治疗。 临床病理资料包括年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、淋巴结转移数目及侧数、病理T/N分期、病理 G分级、随访时间、生存状态及死亡因素等。最终仅111例患者纳入到本研究。所有资料均按照UICC-AJCC第7版阴茎癌pN分期系统对患者进行分期[5]。

1.2诊断和治疗所有患者都进行体格检查、胸部X线片和盆腔 CT/MRI(必要时行胸、腹部+盆腔CT/MRI)以评估患者身体状况及肿瘤负荷。按照同期欧洲泌尿外科协会阴茎癌指南标准评估低中高危患者，中、高危患者行根治性腹股沟淋巴结清除术；对低危患者建议密切随访，但如不能坚持随访则建议手术[10]。充分告知患者病情并医患共同决策治疗方案，并签署知情同意书，所有患者均采用改良根治腹股沟淋巴结清扫术。2009 年1月以前，盆腔淋巴结是否清扫无明确标准，由术者决定。2009年1月以后，病理提示腹股沟区域淋巴结结外侵犯或 2 枚以上淋巴结转移，则行盆腔淋巴结清扫术。2009年1月以前 pN2-3 患者建议行辅助化疗或放疗，2009年1月以后 pN2-3 患者建议行辅助化疗[4]。

1.3术后随访术后2年内，每3个月复查一次；术后3～4年，每6月复查一次；以后每年复查一次。根据住院病历记录和门诊随访记录收集患者资料。随访截止时间为患者死亡或最后一次随访时间，最终随访截止日期为2014年8月31日。随访内容包括出院后生活状况，是否后续辅助治疗，肿瘤有无进展，目前的生存情况。如患者已死亡，须明确患者死于原发肿瘤或是其他系统疾病[4, 9]。

1.4统计学分析本研究提出的改良病理N分期，将腹股沟淋巴结转移个数及侧数加入到第7版病理N系统中(表1)。Kaplan-Meier法进行疾病特异性生存率(disease specific survival，DSS)分析并采用Log-rank检验进行比较。因术后辅助治疗存在选择性偏倚(仅推荐≥pT2期患者)，因此该因素未纳入到本研究多因素分析中。此外，第7版病理N分期包含淋巴结界外侵(extranodal extension，ENE)及盆腔淋巴结转移信息，故该类因素同时排除在多因素分析中。预测模型评估标准是概率比卡方检验(LR)、AIC标准和c-index一致性系数。AIC越小、LR值越大表明预测模型越精确。一致系数：1代表完美的区分，0.5代表随机区分。采用 R2.11.1软件(http：//www．R-project．org)进行统计分析，P<0.05 认为差异有显著统计学意义。

表1AJCC第7版病理N 分期系统及改良病理N分期系统

分期AJCC第7版病理N分期系统改良病理N分期系统N0无局部淋巴结转移无局部淋巴结转移Nx无局部淋巴结转移局部淋巴结无法评估N1 单枚腹股沟淋巴结转移单侧腹股沟1～2枚淋巴结转移N2 多枚腹股沟淋巴结或双侧腹股沟淋巴结转移单侧腹股沟3枚淋巴结转移或双侧腹股沟2～3枚淋巴结转移N3 单侧或双侧腹股沟淋巴结节外侵及或盆腔淋巴结转移单侧或双侧腹股沟≥4枚淋巴结转移或淋巴结节外侵及或盆腔淋巴结转移

2结果

2.1 患者临床病理资料患者中位年龄52(24～87)岁，中位随访时间36(3～124)个月。36例患者死于肿瘤。患者临床病理特点见表2。

2.2生存分析腹股沟淋巴结单侧转移与双侧转移患者3年DSS分别为86.6%和37.4% (P<0.001, 图1)。腹股沟单侧1枚淋巴结转移与2枚淋巴结转移患者(无节外侵及或盆腔淋巴结转移)3年DSS分别为89.6% 和91.7% (P=0.983)。腹股沟单侧1～2枚淋巴结转移与3枚淋巴结转移患者(无节外侵及或盆腔淋巴结转移)3年DSS分别为90.7% 和66.7%(P=0.023)。腹股沟双侧2枚淋巴结转移与3枚淋巴结转移患者(无节外侵及或盆腔淋巴结转移)3年DSS差异无统计学意义(83.3%vs.36.5%，P=0.094)。腹股沟双侧2～3枚淋巴结转移患者(无节外侵及或盆腔淋巴结转移)3年DSS为51.5%。然而，腹股沟淋巴结 ≥4枚转移的4例患者中，有3例死于肿瘤。按照第7版pN分期标准，pN1、pN2和pN3期患者3年DSS分别为89.6%, 65.9% 和33.6%, (PN1-N2=0.030,PN2-N3<0.001,P<0.001, 图2实线)。其中，pN2期患者中，单侧(N2a)患者与双侧(N2b)患者3年DSS存在统计学差异(P=0.036, 图2虚线)。按照改良pN分期标准，pN1、pN2和pN3期患者3年DSS分别为90.7%、60.5%和31.4%(PN1-N2=0.005,PN2-N3=0.004, 图3)。

图1　不同淋巴结转移侧数生存曲线

图2　第7版pN分期系统生存曲线

表2患者临床病理资料

临床病理特征例数(%)3年DSS(95%CI)P值年龄(岁)>0.05 <5255(49.5)70.3(57.7～83.0) ≥5256(50.5)52.3(35.8～68.8)BMI(kg/m2)>0.05 <22.655(49.5)60.2(45.3～75.1) ≥22.656(50.5)63.8(48.9～78.7)清扫淋巴结数目<0.05 <21个55(49.5)48.1(33.0～63.2) ≥21个56(50.5)78.6(66.4～90.8)腹股沟淋巴结转移侧数<0.001 单侧60(54.1)86.7(76.5～96.9) 双侧51(45.9)36.8(21.5～52.1)结外侵犯<0.001 是28(25.2)30.7(8.0～53.4) 否83(74.7)71.1(59.9～82.3)盆腔淋巴结转移>0.05 是17(15.3)52.1(22.7～81.5) 否94(84.7)64.0(52.8～75.2)辅助治疗<0.05 是37(33.3)49.3(29.1～69.5) 辅助化疗28(24.3) 辅助放疗6(5.4) 辅助放化疗3(2.7) 否74(66.7)67.7(55.4～80.0)腹股沟淋巴结转移个数<0.001 126(23.4)89.6(75.9～100.0) 222(19.8)89.6(75.9～100.0) 325(22.5)48.8(23.7～73.9) ≥438(34.2)31.1(13.2～49.1)病理T分期<0.001 ≤pT117(15.3)80.8(56.1～100.0) pT276(68.4)68.2(56.4～80.0) ≥pT318(16.2)19.6(2.5～41.7)病理G分级>0.05 G155(49.5)67.0(52.9～81.1) G241(36.9)62.3(45.6～79.0) G315(13.5)42.9(9.6～76.2)第7版病理N分期<0.001 pN126(23.4)89.6(75.9～100.0) pN248(43.2)65.9(51.0～80.8) pN337(33.3)33.6(13.4～53.8)改良病理N分期<0.001 pN140(36.0)90.7(80.5～100.0) pN228(25.2)60.5(39.3～81.7) pN343(38.7)31.4(13.4～49.4)

图3改良pN分期系统生存曲线

2.3多因素分析结果与第7版病理N分期系统相比，改良病理N分期具有较高HR值与较窄CI区间。Cox比例风险回归模型多因素分析结果表明，改良病理N分期具有较好的预测分层价值(P均<0.05, 表3)。

2.4预测模型评估采用R软件对第7版病理N分期系统及改良病理N分期系统进行预测模型的评估，结果显示改良病理N分期系统各预测指标均优于第7版病理N分期系统，具有更高的预测模型准确率。内部Bootstrap(500次)验证，同样证实改良pN分期系统具有更高的预测模型准确率。详见表4。

表3阴茎癌患者预后多因素分析

临床病理特征第七版病理N分期HRCI(95%)P值改良病理N分期HRCI(95%)P值病理T分期0.0470.150 ≤T1Ref--Ref-- T21.9090.436～8.3610.3912.1240.491～9.1960.314 ≥T34.2770.921～19.8710.0643.7110.802～17.1690.093病理G分级0.7830.506 G1Ref--Ref-- G21.0020.476～2.1120.9951.1600.551～2.4440.696 G31.3900.515～3.7490.5161.7710.677～4.6320.244第七版病理N分期0.002- pN1Ref----- pN23.9790.861～17.4750.078--- pN310.5612.317～48.1270.002---改良病理N分期-0.001 pN1---Ref-- pN2---4.8771.316～18.0740.018 pN3---10.8953.104～38.244<0.001

HR=hazard ratio,CI(95%)=95% confidence interval, Ref=reference.

表4第7版病理N分期系统与改良病理N分期系统模型的预测准确度

病理分期模型P值*HR(95%CI)*LR*AICC-indexBootstrapC-index第7版病理N分期0.0013.052(1.626～5.726)14.148130.140.6980.699改良病理N分期<0.0013.335(1.889～5.886)21.325122.550.7450.742

*Logistic； AIC=Akaike information criterion,LR=likelihood ratio,C-index=concordance index。

3讨论

肿瘤的分期是恶性肿瘤诊断及治疗的关键。2007年第7版UICC-AJCC阴茎癌 TNM 分期系统就已引入，但该系统外部验证较少，仍存在改进空间[3, 7]。本研究纳入我中心 111 例病理证实有淋巴结转移阴茎癌患者的资料，对新的病理N分期进行外部验证的同时进行分期改良的探索。本研究显示改良病理N分期系统能更好地预测患者预后。

1993年RAVI证实腹股沟淋巴结转移单双侧与预后有关(86%vs. 60%,χ2=5.96，P<0.01)。随后被各研究普遍证实[1-2, 5- 6]。我们在既往临床实践中观察到，不但总体患者预后与淋巴结转移侧数相关，而且pN2期患者之间存在差异，pN2期患者可因淋巴结转移侧数分成不同的亚组[9]。本研究将pN2分期患者进一步分为pN2a和pN2b，两组之间仍存在统计学差异(83.6%vs.49.3%,P=0.044, 图2)。目前，各指南均明确指出淋巴结转移个数与患者预后明显相关[1, 5, 10]。因此pN分期的准确性需要根据相应淋巴结转移的个数加以判断。RAVI[11]证实1～3枚淋巴结转移患者与≥3枚患者，5年生存率存在显著差异( 81%vs. 50%，P<0.05)。LEIJTE等[2]同样证实腹股沟1枚淋巴结转移患者与2枚转移患者预后并无统计学意义。此外，ZHU等[3]对45例淋巴结转移患者分析发现，4枚淋巴结转移则是判断预后的界点。因此，尽管第7版pN分期在区分pN1期与pN2期以淋巴结转移数目2枚为界值，但对于pN2期患者而言，淋巴结转移数目的价值仍需进一步探讨。

本研究48(43.2%)例pN2患者中，在结合淋巴结转移侧数及个数因素后，可以将14例(29.2%) 例患者降期至改良pN1，同时将 6例(12.5%)患者升期至改良pN3。Cox多因素分析发现按照第7版 pN 分期标准，pN2与 pN3 患者之间生存期差异无统计学意义(P=0.074)，仅有改良pN分期系统可以较好地进行分层分析(表3)。 生存分析证实，改良分期之间生存差异均具有统计学意义，同时预测价值大大增加(图3、表4)。我们猜测由于淋巴结转移数目是阴茎癌最重要的生存预后指标，而腹股沟淋巴结转移侧数也是预测预后的重要病理指标[1, 5, 11- 12]。新的分期改进主要在于其纳入到pN分期中，从而保证预测患者预后准确性，有利于患者预后指导及预测。

本研究不足有以下方面：①由于为系统回顾性研究，时间跨度长，偏倚因素无法避免，我们尽量选取同类手术方案患者，术后患者的随访方案按照指南推荐，尽量减少研究偏倚;②部分患者接受了术后辅助治疗可能造成干扰因素，无法避免选择性偏倚(仅推荐≥pT2期患者)，因此该因素未纳入到本研究多因素分析中;③由于小样本的数量和研究因素之间的关系,所有分析都被认为是探索性实验而且所有的结果为提出假设,而不是假设检验，尚需外部资料进一步验证其有效性。

总之，改良阴茎癌pN分期系统具有更好的预测预后价值，在临床应用中综合衡量淋巴结转移侧数及个数有助于更好地判断预后和指导治疗。

参考文献：

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(编辑何宏灵)

收稿日期：2015-08-20修回日期：2015-09-17

基金项目：广东省科技计划项目(No.2012B031800079)

通讯作者:韩辉，医学博士，主任医师，教授.E-mail：hanhui@sysucc.org.cn)

作者简介:李再尚(1988-)，男(汉族)，医学博士.研究方向：泌尿生殖系肿瘤临床和基础研究.E-mail：lizsh@sysucc.org.cn

中图分类号:R737

文献标志码:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.03.004

The roles of prognosis of modified pathological N staging system for Chinese patients with penile cancer

LI Zai-shang1, ZHOU Fang-jian1, YAO Kai1, CHEN Peng2, WANG Bin3, MI Qi-wu4, QIN Zi-ke1,LIU Zhuo-wei1, Li Yong-hong1, CHEN Jie-ping1, DENG Chuang-zhong1, HAN Hui1

(1.Department of Urology, Cancer Center of Sun Yat-sen University, State Key Laboratory of Oncology in Southern China, Collaborative Innovation Center of Cancer Medicine, Guangzhou 510060; 2.Department of Urology, Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830000; 3.Department of Urology, Cancer Center of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510010; 4.Department of Urology, Dongguan People’s Hospital, Dongguan 523059, China)

ABSTRACT:ObjectiveTo determine the predictive value of a modified pathological N staging system for Chinese patients with penile cancer. MethodsThe clinical and histopathological data of 246 penile cancer patients with lymph node metastasis treated during March 1999 and Jan. 2013 were retrospectively analyzed. The eligibility criteria were histologically confirmed penile squamous cell carcinoma and bilateral inguinal lymph node dissection (ILND) with ≥ 8 LNs harvested. Multivariate Cox proportional hazard regressions were used to determine the impact of the clinical and pathological factors on patients’ disease-specific survival. Predictive accuracy was further assessed by the concordance index (the likelihood ratio, Akaike information criterion and the concordance index). Bootstrap corrected C-indexes were used to internal validation for better gauge expected future predictive accuracy (500 times sampling). ResultsBased on the 7th pathological N classification, the 3-year disease-specific survival for pN1, pN2, and pN3 patients were 89.6%, 65.9%, and 33.6%, respectively (PN1-N2=0.030, PN2-N3<0.001, P<0.001). Under the modified pathological N category criteria, the 3-year disease-specific survival for pN1, pN2, and pN3 patients were 90.7%, 60.5% and 31.4%, respectively (PN1-N2=0.005, PN2-N3=0.004,P<0.001). In separate multivariate Cox regression models, only modified N stages (HR：4.877, 10.895; P=0.018, P<0.001) exhibited independent effects on outcome. The accuracy of modified pathological N category was significantly increased. ConclusionThe modified pathological N staging system may increase the accuracy of survival prediction and help avoid overtreatment in Chinese patients with penile cancer.

KEY WORDS:penile neoplasms; lymph node metastasis; neoplasm staging; prognosis; survival rate