炎症与良性前列腺增生及CD40/CD40L信号通路的研究进展

曹德宏, 柳良仁 综述，魏　强，王　佳 审校

(四川大学华西医院泌尿外科，四川成都　610041)



·综述·

炎症与良性前列腺增生及CD40/CD40L信号通路的研究进展

曹德宏, 柳良仁 综述，魏强，王佳 审校

(四川大学华西医院泌尿外科，四川成都610041)

摘要：良性前列腺增生(BPH)是引起老年男性排尿障碍中最为常见的一种良性疾病。公认老龄和有功能的睾丸是其发病的两个重要因素，但其确切病因仍不明确。研究证实组织炎症与其关系密切，并且CD40/CD40L免疫学信号通路可能在前列腺增生疾病中发挥了一定作用。本文就组织炎症与BPH及CD40/CD40L信号通路的研究进展进行综述。

关键词：炎症;良性前列腺增生;CD40;CD40L;信号通路

良性前列腺增生症(benign prostatic hyperpla-sia, BPH)简称前列腺增生，亦名前列腺肥大，是引起老年男性排尿障碍原因中最为常见的一种良性疾病。有关BPH的发病机制研究较多，尽管老龄和有功能的睾丸被公认为是BPH发病的两个重要因素，但确切病因仍不完全清楚，有研究认为组织炎症与BPH的发生及进展关系密切。CD40/CD40L是重要的免疫学信号通路，可通过下游信号通路的激活诱导炎症的发生及组织增生。当前研究也已证实CD40/CD40L信号通路蛋白均表达于前列腺组织，且伴有组织炎症的BPH组织中其表达量更高。本文将近年来有关炎症与BPH及CD40/CD40L的作用及相关性予以综述。

1组织炎症与BPH

BPH是发生在老年男性中的常见疾病之一，其组织学诊断是指前列腺移行区平滑肌和上皮细胞的增殖，主要引起腺体增生并且通常导致下尿路症状(lower urinary tract symptoms, LUTS)[1]。其发生率随着年龄的增长而增加。在60岁以上男性中, 50%被诊断为BPH；70岁以上有75%的男性有一个或多个症状归因于BPH；85岁以上的男性，90%有LUTS的症状；几乎所有的男性在90岁都有因BPH引起的症状[2]。目前认为BPH的危险因素主要有5类：除了年龄外，其他与遗传、性类固醇激素、生活方式和炎症密切相关[3]。

BPH代表着一种被炎性介质、氧化应激等促进前列腺细胞增殖而不受调控的良性疾病。已有大量的临床研究表明组织炎症与BPH的发生和进展密切相关，然而其机制仍不清楚[4]。在BPH病变组织中通常发现伴有炎症浸润，有研究者认为可能这些炎症细胞释放细胞因子和生长因子，进而刺激前列腺基质和上皮细胞增殖[5]。研究已发现BPH与组织炎症的关系紧密相连，炎症的范围和分级与BPH的区域及程度一致[6-9]。在BPH标本中也常常能观察到组织炎症的浸润。NICKEL等[10]对年龄在50～75岁的8 224位男性前列腺穿刺：结果发现77.4%标本中伴有组织炎症，并且证实患者下尿路症状的程度与炎症分级呈正相关。SONG等[11]对经过外科治疗的454例BPH患者的前列腺标本进行研究，结果发现95.6%的标本伴有组织炎症，并且炎性细胞浸润BPH组织明显有助于血清PSA水平的升高。BAO等[12]回顾性地分析102例BPH患者的临床资料，结果发现伴有组织炎症的BPH组比单纯BPH组患者发生急性尿潴留的发生率高2.326倍。

ZLOTTA等[13]对320例30～80岁亚洲和白种人尸体的前列腺进行研究：结果发现超过70%的尸体的前列腺组织中伴有慢性炎症，并且伴有慢性炎症组的BPH评分比无炎症组的高6.8倍。SHAFIEE 等[14]在前列腺疾病动物模型中，纳入了12只雄性犬对其前列腺进行研究，结果也表明组织炎症可能是BPH进展的重要原因。最近TORKKO等[15]对859例前列腺活检患者的炎性标志物CD4、CD8、 CD45和CD68与BPH的临床进展风险进行了研究，发现炎症标志物水平与BPH的临床进展风险呈正相关。尽管目前仍没有充足的证据表明组织炎症与BPH发病机理和进展的因果关系，但研究数据已表明慢性炎症在老年男性BPH组织中是普遍存在的，并且两者关系非常密切。有研究认为炎症反应相关的组织损伤和随后的慢性组织愈合可能是导致BPH发展和炎性增殖的原因[5]。炎症浸润在BPH患者术后的前列腺组织中十分常见，并且炎症的程度与前列腺的体积和重量有关；炎性损伤有助于前列腺组织通过炎性细胞激发局部生长因子和血管生成因子产生炎性细胞因子。

最近的研究也表明BPH是一种免疫炎性疾病，T细胞的激活及其与之相关的自身免疫反应可能会诱导上皮和基质细胞增殖[16]。通过对BPH中组织炎症作用的进一步认识将会拓宽人们对BPH病理机制的了解，可以对表现有下尿路症状的BPH患者进行危险程度分析，这意味着新的治疗策略可能出现[16]。

2CD40/CD40L信号通路与炎症

2.1CD40及CD40L的结构和分布CD40是一种含有277个氨基酸、分子量为48 ku大小的细胞表面Ⅰ型跨膜糖蛋白，由跨膜区、胞质区、胞膜外区和N端信号肽组成; 它被一个仅1.5 kb大小的信使RNA编码，并且其基因位于人20号染色体的q12-13.2区域[18]。CD40属于肿瘤坏死因子受体家族成员，胞外域为富含半胱氨酸重复序列，包含171个氨基酸，可导致四个亚区和N-氨基末端变形，其中每个亚区又通过二硫键后维持稳定特性。CD40主要表达B细胞、单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞的表面,其次也表达于其他细胞如内皮细胞、上皮细胞、平滑肌细胞、角化细胞、成纤维细胞和血小板[19]。CD40的表达能够通过炎性刺激诱导：如IL-1、IL-3、IL-4、TNF-α和IFN-γ等；通过转录因子如NF-κB和转录激活蛋白激酶调节。除此之外，CD40能够被其配体CD40L激活。

CD40L又名CD154、肿瘤坏死因子相关激活蛋白，是CD40的配体，分子大小为39 ku的肿瘤坏死因子超家族成员[20]。其基因位于X染色体的q26.3-q27.1区域，被认为与CD40胞外的第二或第三亚区结合、一种能被T淋巴激活后高度表达的细胞表面Ⅱ型跨膜糖蛋白。它含有一个细胞内氨基端和一个外部羧基末端，主要表达于活化的T细胞和血小板，也可表达其他各种细胞：上皮细胞、白细胞、内皮细胞、平滑肌细胞[21]。CD40L有单聚体、二聚体和三聚体三种类型，除了三聚体的膜结合型外，CD40L可脱落至血浆，成为可溶性的sCD40L，研究也表明高水平的sCD40L似乎还是心血管疾病的一个重要征兆[22]。

CD40/CD40L信号通路可以发挥多种生物学效应：①增加细胞因子的表达，如INF-α、Th1细胞因子、IL-12、IFN-α和NO的产生；②引起额外的共刺激分子(CD80和CD86)对抗原呈递细胞的上调；③提高细胞存活，尤其是B细胞和T细胞，树突状细胞和内皮细胞；④引起Ig同种型的转换和Ig的超突变[28-30]。NF-κB是CD40/CD40L信号通路的重要信号蛋白，CD40/CD40L信号通路激活后可导致NF-κB易位到细胞核后启动炎性反应[21]。NF-κB的家族成员包括P50 (P105的处理产物，两者又名为NF-κB1)、P52(P100的处理产物,两者又名为NF-κB2)、P65 (Rel-A)、c-Rel (Rel)和Rel-B。NF-κB的每个家族成员都有保守的Rel同源区(RHD)，其包含3种类型的基序：核定位的基序，又被称为核定位信号(NLS)；结合特异性DNA序列的基序和二聚化的基序。NF-κB1和NF-κB2 仅包含一个RHD区域，而Rel-A、Rel、和Rel-B不仅包含一个RHD区外，还包含一个转录活化区域[31]。在静息时，大部分的NF-ΚB 二聚体通过与细胞质中抑制因子(IΚBa、 IΚBβ和IΚBε)锚蛋白区中的一种结合而以无活性的状态存在于细胞质中。IΚB蛋白的主要功能是掩盖NF-ΚB的NLS信号，阻止其入核后与DNA结合，保持NF-ΚB以非活化形式存在于细胞质中。各种信号通过降解IΚBs以活化NF-κB，活化后的NF-κB转位到细胞核内并与其相关的DNA基因序列结合以诱导靶基因的转录。

2.3CD40/CD40L信号通路与炎症激活共刺激系统CD40/CD40L和NF-κB通路将促进炎症反应，WANG等[32]进行了一项研究通过同时阻断CD40/CD40L和IΚB/NF-ΚB通路能否保护同种异体移植胰岛，结果发现同时阻断后其TNF-α、IL-1β和IFN-γ及炎性细胞浸润明显减少，能够有效延长鼠同种异体移植胰岛的存活时间。CD40与CD40L的交互作用可促进多种细胞前炎性细胞因子和趋化因子的产生及上调，在炎症发生及进展中起重要作用[33]。QI等[34]对CD40/CD40L在XG1多发性骨髓瘤的共同表达促进IL-6自分泌功能进行了研究，结果发现CD40/CD40L共同表达于XG1多发性骨髓瘤，并且CD40/CD40L对XG1多发性骨髓瘤细胞产生和自分泌IL-6是非常重要的，还发现TNF-α增强了CD40和CD40L的表达，CD40/CD40L信号对于细胞中NF-ΚB的激活非常重要。

CD40/CD40L交互后可使炎症细胞产生炎性介质，如树突状细胞分泌IL-8、IFN-γ、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)。在单核/巨噬细胞中，CD40/C40L的交互可以上调其细胞表面的CD40、CD54及MHC等的表达，增强抗原提呈作用，促进IL-1β、IL-6、IL-12、MCP-1、TNF-α、NO、PDGF及基质金属蛋白酶等的分泌，同时能够抑制单核细胞的凋亡，这也许是由于CD40信号直接激活细胞内抗凋亡基因，通过活化抗凋亡蛋白或者抑制凋亡基因的表达所致。在内皮细胞中，CD40/CD40L交互可增进内皮细胞表面CD54及CD106等的表达，并促进内皮细胞粘附分子(如E选择素)表达增加，淋巴细胞迁移至炎症部位，进而加重炎症反应。在成纤维细胞中，CD40/CD40L交互可上调CD54和CD106，促进其活化、增殖和产生IL-6等炎症因子的释放，并参与组织的修复及重建。

3通过炎性介质抗BPH的植物药进展

炎症在BPH的发病机制和进展中似乎起着重要作用，抑制炎症的通路有助于降低BPH的风险，因此，炎症也许可作为治疗BPH/LUTS的一个新靶点[37]。当前植物制剂在BPH药物治疗领域越来越引起人们的关注。YANG等[38]研究了披针新月蕨对睾酮诱导BPH时，通过调节其炎症反应、降低氧化应激和抗前列腺细胞增殖来发挥保护作用，研究证实来自披针新月蕨中的总黄酮醇苷和酸解产物能明显降低前列腺组织中炎性细胞因子(环氧酶-2，TNF-α， IL-1β，IL-6，IL-8 和IL-17)的表达水平，下调PI3K/Akt、NF-κB 和Bcl-2 等蛋白的表达，通过抗炎、抗氧化和抗前列腺细胞增殖来抗BPH的发生和进展。

目前研究也发现水飞蓟素能通过抑制炎性介质抗BPH作用。ATAWIA 等[39]在睾酮诱导BPH的动物模型中，睾酮能明显增加大鼠前列腺的重量、组织炎症、组织增生和胶原沉积，而水飞蓟素的治疗能够明显减轻炎症反应，降低前列腺重量。进一步研究发现水飞蓟素通过降低睾酮引导的NF-κB的表达水平、减弱随后的炎症级联反应及环氧酶-II表达，诱导一氧化氮合成酶上调，并且降低一氧化氮水平和IL-6及IL-8的mRNA表达量，从而抑制前列腺上皮与基质细胞增殖。

最近CHUNG等[40]对白藜芦醇通过调节炎症及凋亡蛋白在BPH中的作用研究，该团队认为：BPH是与炎症、细胞生长和凋亡的不平衡相关的一种疾病,白藜芦醇能够明显降低大鼠前列腺的重量，抑制细胞增殖，并且能够明显降低BPH相关的iNOS和COX-2蛋白的表达;除此之外，还可以促进Bax的表达、抑制Bcl-2和Bcl-xL的表达。这表明白藜芦醇通过调节涉及在BPH中炎症与凋亡蛋白的表达水平后，产生了一种抗BPH细胞增殖的作用，从而抑制BPH的发生。

PENG等[41]研究了从樟芝菌丝中提取的名为Antrodan的β-葡聚糖，结果发现其能减少BPH引起大部分病理生理学临床表现，通过缓解前列腺上皮增生和胶原沉积并且抑制活性氧的产生、上调IL-1、COX-2和CD68的表达。除此之外，它也能有效抑制血清睾酮和二氢睾酮的水平并且抑制芳香酶、雌激素和雄激素受体的表达。更重要的是，还能抑制N-钙黏素和波形蛋白及上调E-钙黏素，具有潜在的抑制上皮-基质细胞转换作用。因而，有利于BPH的治疗。

BERNICHTEIN等[42]研究了伯泌松(蓝棕植物的固醇脂提取物)抗小鼠前列腺增生的作用，使用Ki-67免疫染色作为细胞增殖和Bax/Bcl2mRNA的比值作为凋亡的指标。组织学分析和CD45免疫染色评估组织炎症和纤维化。使用定量的RT-PCR技术分析促炎细胞因子、趋化因子和趋化因子受体的表达谱。结果发现伯泌松能够明显降低前列腺组织重量和增殖，下调前列腺的促炎细胞因子的表达量，明显降低CCR7、CXCL6、IL-6和IL-17的表达。该研究结论支持伯泌松的角色在治疗BPH的效果是肯定的。

二氢槲皮素具有抗癌和抗菌的作用。BOROVSKAYA等[43]研究了二氢槲皮素在舒必利诱导5个月威斯塔大鼠BPH中的作用，结果发现二氢槲皮素能够减少大鼠前列腺腺体细胞的增殖活性，并且衰减前列腺组织中的炎症反应。

4展望

CD40/CD40L信号通路具有广阔的生物学效应，对炎症及免疫性疾病等具有重要作用。以CD40/CD40为靶点的药物已用于心血管疾病、自身免疫性疾病的治疗[44]。目前，CD40/CD40L与BPH的关系尚未完全阐明，仍需进一步研究。相信随着对CD40/CD40L信号通路的进一步研究及组织炎症在BPH中机制的进一步探讨，将会拓宽该通路介导的组织炎症在BPH中调控机制的认识，为通过采用一些方式如抗CD40/CD40L 单克隆抗体阻断或基因敲除来干预CD40/CD40L的异常表达，从而为预防或治疗BPH疾病提供新的靶向思路。但是其确切的作用机制及在临床疾病中的应用仍需进一步研究探讨。

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(编辑王玮)

收稿日期：2015-07-10修回日期：2015-09-01

基金项目:国家自然科学基金(No.81200551;81370855)

通讯作者:魏强，主任医师、教授、博士生导师.E-mail: wqurologist@163.com

作者简介:曹德宏(1987-)，男(汉族)，医师，博士在读. 研究方向：微创泌尿、泌尿系疾病.E-mail:hxcaodehong@163.com 柳良仁(1983-)，男(汉族)，主治医师，博士. 研究方向：前列腺疾病、泌尿系疾病.E-mail:liuliangren5-17@163.com.系共同第一作者

中图分类号:R392

文献标志码:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.03.023

王佳，主任医师、教授、博士生导师.E-mail：wangjiaa2002@sina.com.系共同通讯作者