奥美沙坦联合钙通道阻滞剂或利尿药在老年高血压患者中的安全性和耐受性

张卫国

郑州大学第二附属医院心内科　郑州　450014



奥美沙坦联合钙通道阻滞剂或利尿药在老年高血压患者中的安全性和耐受性

张卫国

郑州大学第二附属医院心内科郑州450014

【摘要】目的通过对比血管紧张素受体拮抗剂(奥美沙坦)联合二氢吡啶类钙拮抗剂(CCB)或利尿药在老年高危高血压患者心血管疾病的发病率和病死率，分析其安全性和耐受性。方法选择年龄65～84岁的高危高血压患者，随机接受奥美沙坦联合CCB(氨氯地平)或小剂量利尿药，且治疗至少3 a，主要终点事件是致命性和非致命性心血管事件的发生，而不良事件和患者停止治疗作为次要终点。结果5 529例患者随机分为2组。2种组合方案都取得类似减少心血管疾病的发病率和病死率。但奥美沙坦+CCB组与奥美沙坦+利尿药组相对不良事件和停止治疗较低，且奥美沙坦+利尿药组血清尿酸和肌酐水平明显高于奥美沙坦+CCB组。结论奥美沙坦+CCB组在不良事件及停止治疗的发生率明显优于奥美沙坦+利尿药组。

【关键词】高血压；老年；奥美沙坦；不良事件；联合治疗

高血压是一个重要的公共健康问题，与心血管疾病的发病率和病死率密切相关。越来越多的证据表明，在有效的、严格高血压治疗下，控制血压(BP)可大大降低心血管疾病的发生率[1-2]。为实现严格的血压控制，通常要采取多种不同类别的抗高血压药物应用。然而，目前还不清楚哪个组合更有利用于预防心血管疾病。最近的临床实践中，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)联合钙通道阻滞剂(CCB)或ARB联合利尿药已广泛用于治疗高血压[3]。但仍不清楚哪种组合更有利于预防心血管疾病，更不清楚安全性和耐受性方面哪个更优。本文所研究的奥美沙坦联合CCB或利尿药的应用在老年高血压患者是一项随机、开放、盲终点的研究，以确定哪个组合是在治疗高血压方面更优，ARB联合CCB和ARB联合利尿药和主要结果表明，在2组之间心血管疾病发病率和病死率的主要终点无明显差异；但在奥美沙坦联合CCB或利尿药的安全性和耐受性数据表明，奥美沙坦酯+CCB可能比奥美沙坦+利尿药更优，本文将就安全性和耐受性的研究结果进行详细表述。

1资料与方法

1．1一般资料本研究的基本原理、设计、管理已有先例[4-5]，高血压患者的年龄均在65～84岁，心血管疾病和病史或心血管危险因素，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg已接受抗高血压治疗或收缩压≥160 mmHg和(或)舒张压≥100 mmHg未经接受抗高血压治疗，随机接受奥美沙坦联合CCB(氨氯地平、硝苯地平)或低剂量的利尿药(吲达帕胺或其他噻嗪类)至少3 a，目标血压为<140/90 mmHg。主要的终点是致死性和非致死性心血管事件，包括猝死、致死性和非致死性卒中(包含短暂性脑缺血发作)、致死性和非致死性肾脏事件。次要终点事件：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中(所有因这些死亡)的复合终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，但不包括短暂性脑缺血发作)，新发糖尿病，特定事件(猝死、脑血管事件、心脏事件和肾事件)，新发的房颤，药物不良反应和终止治疗的发生率。不良事件被定为药物相关或非药物相关、严重或不严重的事件，并在整个研究中监测。所有的心血管事件和不良事件由参与研究的所有成员共同判定。

1．2方法共5 846例患者入选研究，270例被排除，47例拒绝参与研究，余5 529例随机分为奥美沙坦加CCB治疗(奥美沙坦加CCB组、A组)或奥美沙坦+利尿药(奥美沙坦+利尿组、B组)。A组、B组分别有57、80例失访，5 329例(96%)完成了随访，平均随访3.4 a，平均年龄75.6岁，51.2%的受试者为男性。两治疗组基线特征无显著差异。约22%的患者有心血管疾病史，包括脑卒中(15.3%)和缺血性心脏疾病(11.0%)。

间比较采用t检验，多组均数间的比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法，时间连续曲线采用Kaplan-Meier方法分析，分层对数采用秩检验法，P<0.05为差异有统计学意义

2结果

奥美沙坦+CCB组显示的所有不良事件、严重不良事件、药物相关的严重不良事件和停药的发生率较奥美沙坦+利尿药组低(见图1)。此外，奥美沙坦加CCB组比奥美沙坦加利尿药组的停药率低(20.7% vs 32.4%，P<0.001)。

注：AE：不良事件；SAE：严重不良事件图1　2组不良事件、严重不良事件、停药率对比

奥美沙坦+利尿药组较奥美沙坦+CCB组持续使用率低(P<0.001)。见图2。奥美沙坦联合CCB组骨折的发生率(排名第4的不良事件)明显高于奥美沙坦+利尿奥美剂组。见表1。

图2　2组药物持续治疗时间

不良事件严重不良事件药物相关的不良事件奥美沙坦+CCB组(n=2856)奥美沙坦+利尿药组(n=2673)P值奥美沙坦+CCB组(n=2856)奥美沙坦+利尿药组(n=2637)P值恶性肿瘤70(2.5)80(3.0)0.18胃肠道不适30(1.0)27(1.0)0.771(0.04)1(0.04)1.0感染22(0.8)29(1.1)0.76骨折26(0.9)11(0.4)0.03心律失常18(0.6)22(0.8)0.832(0.08)2(0.08)1.0死亡(除猝死)11(0.4)12(0.4)0.69糖代谢异常9(0.3)11(0.4)1.0骨关节损伤11(0.4)12(0.4)0.50晕厥8(0.3)11(0.4)0.64肾功能不全10(0.4)8(0.3)0.351(0.04)6(0.24)0.28呼吸障碍10(0.4)7(0.3)0.18其他61(0.02)88(3.2)0.0087(0.28)16(0.64)0.024合计286(10)253(12)0.04611(0.44)25(1.0)0.029

实验数据表明，奥美沙坦+利尿奥美剂组血清尿素和肌酐水平的变化较奥美沙坦联合CCB组变化更为显著(均P<0.001)。最有意义的是，奥美沙坦+利尿药组与奥美沙坦联合CCB组相比有更多的患者有高尿酸血症(177/2 673和69/2 856，P<0.001)，但无痛风急性发作。尽管血清钾水平在2组并无显著变化，但与奥美沙坦联合CCB组相比，奥美沙坦+利尿药组血清钠水平明显降低。见表2。

表2　2组生化指标比较

与奥美沙坦联合CCB组相比，奥美沙坦+利尿药组在整个研究期间肾小球滤过率显著减小(P<0.001)。见图3。

图3　整个研究过程中EGFR的变化

3讨论

在总的停药率、不良事件发生率、药物不良反应和因药物不良反应而停药率方面，奥美沙坦联合CCB低于沙坦+利尿奥美剂组。相比之下，奥美沙坦+CCB组停药率明显较奥美沙坦+利尿药组低(P<0.001)。已有CCB和利尿类药物，对亚洲人群的高血压的治疗效果双盲试验中显示，CCB组204例患者中的6例和利尿类药物组210例患者中的9例因不良事件的发生而停止药物治疗[6]。

奥美沙坦+利尿药组与奥美沙坦+CCB组相比，生化检查示尿素升高、肌酐升高、血清钠减低；但奥美沙坦+CCB组比奥美沙坦+利尿药组相比骨折的不良事件要高。奥美沙坦+利尿药组骨折发生率低，可能与噻嗪类利尿药能降低尿钙和对骨代谢的影响有关，即使给予低剂量利尿药治疗，血清尿酸升高也无法避免，在联合治疗研究与氢氯噻嗪(12.5 mg)和ARB(氯沙坦)8周后，尽管氯沙坦有促尿酸排泄作用，但血尿酸水平仍明显升高[7-9]。因此，用噻嗪类利尿药与任何类型的ARB联合不能避免尿酸增加。且研究表明，血尿酸水平是心血管事件的预测因子[10]。肾小球滤过率的显著减少，可能有两方面原因：(1)使用奥美沙坦；(2)应用利尿药早期使有效循环血量减少。噻嗪类利尿药的使用剂量和血清钾、血糖、尿酸的变化密切相关[6]，但奥美沙坦联合CCB组与奥美沙坦+利尿药相比在低钾血症发生率无显著差异。奥美沙坦联合小剂量噻嗪类利尿药并不增加新发糖尿病的风险，从噻嗪类利尿药联合血管紧张素转换酶(ACE)或ARB进行降压治疗在临床上广泛使用来看，新发糖尿病的风险与β受体阻滞剂或其他降压药物相比还低。

4参考文献

[1]Collins R，Peto R，MacMahon S，et al. Blood pressure，stroke，and coronary heart disease. Part 2，Short-term reductions in blood pressure： overview of randomized drug trials in their epidemiological context[J]．Lancet，1990，335(8 693)：827-838．

[2]ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic： The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)[J]．JAMA，2002，288(23)：2 981-2 997．

[3]Agarwal R，Weir MR. Blood pressure response with fixed-dose combination therapy： comparing hydrochlorothiazide with amlodipine through individual-level meta-analysis[J]．J Hypertens，2013，31(8)：1 692-1 701．

[4]Ogihara T，Saruta T，Rakugi H，et al. Combinations of olmesartan and a calcium channel blocker or a diuretic in elderly hypertensive patients： a randomized，controlled trial [J]．J Hypertens，2014，32(10)：2 054-2 063．

[5]Ogihara T，Saruta T，Rakugi H，et al. Rationale，study design and implementation of the COLM study： the combination of olmesartan and calcium channel blocker or diuretic in highrisk elderly hypertensive patients[J]．Hypertens Res，2009，32(2)：163-167．

[6]National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives Study Group. Randomized double-blind comparison of a calcium antagonist and a diuretic in elderly hypertensives[J]．Hypertension，1999，34(5)：1 129-1 133．

[7]Nakashima M，Uematsu T，Kosuge K，et al. Pilot study of the uricosuric effect of DuP-753，a new angiotensin II receptor antagonist，in healthy subjects[J]．Eur J Clin Pharmacol，1992，42(3)：333-335．

[8]Soffer BA，Wright JT，Pratt JH，et al. Effects of losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension[J]．Hypertension，1995，26(1)：112-117．

[9]Saruta T，Ogihara T，Matsuoka H，et al. Antihypertensive efficacy and safety of fixed-dose combination therapy with losartan plus hydrochlorothiazide in Japanese patients with essential hypertension[J]．Hypertens Res，2007，30(8)：729-739．

[10]路丕能，胡大一.冠心病与血尿酸的关系[J]．中华内科杂志，2002，41(8)：526-529．

(收稿2015-06-23)

【中图分类号】R544.1

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)15-0026-03