Empagliflozin治疗2型糖尿病达到HbA1c<7．0％的有效性及安全性评价*

王艳立，张 林，刘 芳，胡茂清△

(1.成都中医药大学，成都 610075；2.成都中医药大学第三附属医院/四川省糖尿病防治中心糖尿病科，成都 610075)

·循证医学·

Empagliflozin治疗2型糖尿病达到HbA1c<7．0％的有效性及安全性评价*

王艳立1，张 林2，刘 芳2，胡茂清2△

(1.成都中医药大学，成都 610075；2.成都中医药大学第三附属医院/四川省糖尿病防治中心糖尿病科，成都 610075)

目的 系统评价钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂empagliflozin治疗2型糖尿病(T2DM)达到HbA1c<7.0%的有效性与安全性。方法 计算机检索Pubmed、Cochrane Library、EMbase，CBM和CNKI数据库发表empagliflozin的文献，检索时限均为建库至2015年10月，筛选合格随机对照试验(RCT)。根据Cochrane系统评价手册5.1评估纳入研究偏倚风险，采用RevMan 5.3软件进行统计分析。结果 纳入8篇RCT，共4 728例研究对象。结果显示：empagliflozin使HbA1c<7.0%的达标率高于安慰剂(10 mgRR=2.68，95%CI：2.06～3.47，P<0.05；25 mgRR=3.25，95%CI：2.49～4.25，P<0.05)，且不增加低血糖风险(10 mgRR=1.04，95%CI：0.89～1.21，P>0.05；25 mgRR=1.06，95%CI：0.91～1.23，P>0.05)，同时能降低体质量(10 mg WMD=-1.75，95%CI：-1.96～-1.55，P<0.05；25 mg WMD=-1.95，95%CI：-2.16～-1.74，P<0.05)，收缩压和舒张压及改善空腹血糖；但增加了生殖道感染风险，在发生泌尿道感染和严重不良事件方面差异无统计学意义，且对T2DM患者肾功能无影响及不增加全因死亡率。结论 Empagliflozin能够有效地使T2DM患者达到HbA1c<7.0%，另有减轻体质量和降压的临床获益，且安全性好。

糖尿病,2型；协同转运子；泌尿道感染；empagliflozin；系统评价；HbA1c

T2DM以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能逐步恶化为特征[1]。近几十年，糖尿病的患病率迅速增长，国际糖尿病联盟估计2011年全球糖尿病人口已达3.66亿，预计2030年将突破5.52亿。美国糖尿病协会(ADA)指出，大部分T2DM患者HbA1c水平应控制在7.0%以下，以延缓糖尿病并发症的发生[2]。传统和新型降糖药物众多，根据其不同作用机制发挥降糖作用，但随着病程延长，降糖效果随之明显下降，且存在低血糖、体质量增加和心血管事件风险等多种不良反应[3]。

钠葡萄糖协同转运蛋白2(sodium glucose cotransproters 2，SGLT2)主要分布于近端肾小管S1段，介导90%肾小球滤过葡萄糖的重吸收[4]。SGLT2抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖[5]。Empagliflozin是一种新型SGLT2抑制剂，对SGLT2有更高的选择性[6]。有Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证实empagliflozin能够有效改善血糖，作为一种有效和高选择性的SGLT2抑制剂，它的降糖作用并不依赖于胰岛素[7-8]。本研究采用系统评价的方法，评估empagliflozin治疗T2DM患者达到HbA1c<7.0%的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 所有涉及empagliflozin的随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 年龄大于或等于18岁T2DM患者，符合ADA或WHO诊断标准，除外严重心、肝、肾功能不全及妊娠和哺乳期者。

1.1.3 干预措施 试验组：不同剂量empagliflozin；对照组：安慰剂和其他有效药物；干预疗程大于或等于12周；如有基础治疗，两组要求相同。

1.1.4 结局指标 主要指标：达到HbA1c<7.0%的比例；次要指标：体质量、低血糖、收缩压、舒张压、空腹血糖、生殖道感染、泌尿道感染、eGFR及全因死亡率。

1.2 文献检索 电子检索数据库：Pubmed(1966年到2015年10月)，Cochrane图书馆临床对照试验资料库(2015第10期)，EMbase(1974年到2015年10月)，中国生物医学文献数据库(CBM，1978年到2015年10月)，中国期刊全文数据库(CNKI，1980年到2015年10月)。检索词：empagliflozin、安慰剂、2型糖尿病、临床试验、盲法、placebo、type 2 diabetes、T2DM、randomized controlled trial等；Pubmed检索式：empagliflozin and type 2 diabetes。

1.3 文献筛选与质量评价 两名研究人员彼此独立阅读检索所获得的研究题目和摘要进行初筛，对可能的相关文献下载全文，确定是否符合纳入标准。如意见不一致，双方讨论解决，必要时由第三者裁决。根据Cochrane系统评价手册5.1对纳入文献进行偏倚风险评估，评价内容包括：随机分配序列的生成、分配序列隐藏、盲法、数据的完整性和选择性的报告结果。

1.4 数据提取 设计数据提取表，由两名研究人员详细阅读纳入研究全文提取所需信息。文中信息不全或不清楚，设法与原始研究作者联系予以补充。提取内容包括，(1)基本情况：文献题目、作者、发表年限及出处、提取者及研究时间；(2)研究对象：研究人数、人口学信息、病情程度、纳入与排除标准等；(3)干预措施：试验组和对照组药物名称、剂量、给药途径、疗程；(4)研究结果：结局指标的定义及其判效标准。

1.5 资料分析 RevMan 5.3软件进行统计分析。

1.5.1 效应量选择 计数资料采用相对危险度(RR)、计量资料采用均数差值(MD)，并计算95%CI。

1.5.2 异质性评估 通过检查纳入文献的研究对象、干预措施及结局指标来判断临床异质性。采用I2值来判断统计学异质性，若I2<50%，表明各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，表明各研究间存在异质性，先分析异质性的来源，根据产生异质性的来源，对主要因素进行亚组分析，必要时采用随机效应模型进行分析。α= 0.05作为检验水准。

1.5.3 发表偏倚 发表偏倚是由研究结果的性质和方向导致的研究成果快速或延迟发表而造成的偏倚。采用漏斗图检验主要指标，判断是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入文献基本情况 文献筛选流程见图1。纳入8篇RCT[9-16]，共4 505例受试者，试验组3 142例(empagliflozin 10 mg 1 366例，empagliflozin 25 mg 1 344例，还包括其他治疗剂量，表1)。安慰剂组1 363例，各研究基本信息见表1。疗程为12～78周，empagliflozin 1～50 mg/d，1次/天，本研究选用常用剂量10 mg和25 mg分别与安慰剂进行比较。2个研究无基础治疗，2个研究基础降糖方案为二甲双胍，1个研究为二甲双胍联合磺脲类，1个研究为二甲双胍联合吡格列酮，2个研究为胰岛素。各研究均把HbA1c<7.0%作为结局指标，均提供了体质量、低血糖及泌尿道感染等结局指标的资料。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的质量评价 各纳入研究均提及试验组与对照组基线情况具有可比性，均提及了随机及具体的分配隐藏方案，均为多中心RCT；均对资料收集和分析人员实施盲法；各研究数据报告完整，均对数据或缺失原因进行了描述(图2)。

图2 纳入研究的质量评价

2.3 疗效评价

2.3.1 HbA1c<7.0%达标率 纳入研究均评价了T2DM患者empagliflozin与安慰剂治疗前后HbA1c<7.0%的达标率，各研究间有统计学异质性(10 mgI2=50%；25 mgI2=55%)，随机效应模型Meta分析显示，empagliflozin组HbA1c<7.0%的达标率高于安慰剂组(10 mgRR=2.68，95%CI：2.06～3.47，P<0.05；25 mgRR=3.25，95%CI：2.49～4.25，P<0.05)，见图3。根据疗程进行亚组分析，见表2。分析异质性原因，可能与基础用药、基线HbA1c及用药疗程等相关。

2.3.2 体质量的变化 纳入研究均评价了T2DM患者empagliflozin与安慰剂治疗前后体质量的变化，各研究间无统计学异质性(10 mgI2=0%；25 mgI2=0%)，固定效应模型Meta分析显示，empagliflozin较安慰剂更能减轻T2DM患者体质量(10 mg WMD=-1.75，95%CI：-1.96～-1.55，P<0.05；25 mg WMD=-1.95，95%CI：-2.16～-1.74，P<0.05)，见图4。

2.3.3 收缩压、舒张压及空腹血糖的变化 各研究间无统计学异质性，固定效应模型Meta分析显示，两组收缩压、舒张压及空腹血糖降低差异有统计学意义，empagliflozin较安慰剂更能降低T2DM患者收缩压、舒张压及空腹血糖(表3)。

2.4 安全性评价

2.4.1 低血糖 纳入研究均报道了低血糖的发生率，各研究间无统计学异质性(10 mgI2=48%；25 mgI2=0%)，固定效应模型Meta分析显示，两组发生低血糖差异无统计学意义(10 mgRR=1.04，95%CI：0.89～1.21，P>0.05；25 mgRR=1.06，95%CI：0.91～1.23，P>0.05)，empagliflozin较安慰剂不增加T2DM患者低血糖风险(图5)。且大多数低血糖事件发生在基础治疗为磺脲类或胰岛素治疗的患者[11,14,16]，严重低血糖为需寻求他人帮助的情况，多发生在基础治疗为胰岛素治疗的患者[14,16]，empagliflozin组发生频率(2/3 142)低于安慰剂组(3/1 363)。

2.4.2 生殖道感染 各研究间无统计学异质性，固定效应模型Meta分析显示，两组发生生殖道感染差异有统计学意义，empagliflozin较安慰剂增加了T2DM患者生殖道感染风险(表3)。

2.4.3 泌尿道感染和严重不良事件 各研究间无统计学异质性，固定效应模型Meta分析显示，两组各事件的发生率差异无统计学意义，empagliflozin较安慰剂不增加T2DM患者泌尿道感染和严重不良事件风险(表3)。

2.4.4 eGFR、全因死亡率 各研究间无统计学异质性，固定效应模型Meta分析显示，各组治疗前后eGFR变化差异无统计学意义，empagliflozin治疗过程中未导致T2DM患者肾功能损害(表3)。各研究均报道了全因死亡率，empagliflozin组有4例死亡(n=3 142)，安慰剂组有3例死亡(n=1 363)。

2.5 发表偏倚 对纳入文献进行漏斗图分析，结果显示empagliflozin 10 mg和25 mg漏斗图均基本对称，存在发表偏倚的可能性较小。

图3 Empagliflozin与安慰剂HbA1c<7.0%达标率比较

图4 Empagliflozin与安慰剂体质量的变化比较

表2 根据疗程进行亚组分析

图5 Empagliflozin与安慰剂低血糖事件比较

表3 次要疗效性及安全性指标

3 讨 论

Empagliflozin是2014年8月获FDA批准的SGLT2抑制剂，本系统评价显示，empagliflozin较安慰剂更能使T2DM患者达到HbA1c<7.0%，另有降低体质量和血压的额外获益。就安全性来讲，empagliflozin较安慰剂除了增加生殖道感染风险外，并不增加低血糖、泌尿系感染及严重不良事件风险，亦未导致T2DM患者肾功能损害和增加全因死亡率。

HbA1c每降低1%，可大大降低和延缓糖尿病血管病变的发生，尽管目前降糖药物众多，但不到一半的糖尿病患者HbA1c获得达标(<7.0%)[17]。持久的疗效和胰岛β细胞功能的保持是糖尿病患者治疗过程中重要而未满足的需求，T2DM患者确诊时胰岛β细胞功能已经丧失80%[18]，因此有效的降糖药物还应具有保护胰岛β细胞的功能。延期临床试验显示，empagliflozin长疗程治疗后仍能保持较高的HbA1c达标率[19-20]。在一项empagliflozin增加尿糖排泄机制的研究中发现，T2DM患者胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性增加[21]。亦有研究显示empagliflozin治疗后T2DM患者胰岛β细胞数量和胰岛素水平增加[22]。因此，empagliflozin有保护剩余胰岛功能及增加胰岛素敏感性的优点，或可用于T2DM患者病程的任何阶段。

Empagliflozin能减轻体质量的潜在确切机制不甚完全明确，超过80%的T2DM患者合并超重或肥胖，由于减肥药物存在多种不良反应，减轻体质量成为T2DM患者的一项重大挑战[23]。在达格列净的一项研究中，使用双能X线吸收计量法评估机体成分，发现将近2/3的体质量减轻源于脂肪的丢失，利用核磁显示丢失更多的是皮下及内脏脂肪[24]；在canagliflozin的研究中有同样发现[25]。提示T2DM合并肥胖患者SGLT2抑制剂可作为合理的选择。降压是empagliflozin相对其他降糖药物的又一优势，研究发现empagliflozin较安慰剂相比，能同时降低收缩压、舒张压、脉压差及24 h平均动脉压，且不增加心率，另有减轻动脉硬化和血管阻力的作用[26]。目前认为其作用机制可能与渗透性利尿利钠、减轻体质量和动脉血管氧化应激有关[27-28]。

Empagliflozin总不良反应发生率和安慰剂相当，严重不良事件发生率极小，且与empagliflozin无相关性。Empagliflozin无论单独使用，或与二甲双胍、吡格列酮、磺脲类、胰岛素等联用，均不增加低血糖风险，使empagliflozin明显优于其他降糖药物，但增加了生殖道感染风险，与其他SGTL2抑制剂一致，可能与长期尿糖增加有关，其具体机制尚需进一步明确以寻找对应措施。Empagliflozin尚不导致T2DM患者肾功能损害，对于合并CKD2期或3期的T2DM患者，empagliflozin仍有降糖作用，对CKD4期无效，使用后eGFR有短暂下降，但3周后恢复[29]，提示empagliflozin可作为肾功能不全患者的用药选择。Empagliflozin治疗心血管事件风险较高的T2DM患者时，在标准治疗方案基础上加用empagliflozin可显著降低由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中组成的复合终点的风险达14%，其中心血管疾病病死率降低38%，在降低非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中风险方面差异无统计学意义[30]。

本研究只评价了empagliflozin与安慰剂比较，缺乏与有效药物对照，接下来需要探究empagliflozin相对于其他有效降糖药物的疗效性和安全性。纳入研究的疗程大多在12～24周，可能有尚未发现的不良事件如心脑血管意外。此外，不同剂量empagliflozin间的疗效有待进一步探究。各研究不是以HbA1c达标率为主要观察终点，基线HbA1c不一致可能会导致研究间的异质性。

总之，empagliflozin 10 mg或25 mg能够有效地控制T2DM患者血糖，且有额外的临床获益包括减轻体质量和降低血压。对T2DM患者有较为理想的HbA1c达标率，且低血糖风险低，虽有生殖道的感染风险，但症状较轻，治疗后好转，故empagliflozin有很好的临床应用前景。但仍需大型临床研究全面评估empagliflozin长期使用的安全性。

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Systematic review of efficacy and safety of empagliflozin treatment for achieving HbA1c<7.0% in type 2 diabetic patients*

WangYanli1,ZhangLin2,LiuFang2,HuMaoqing2△

(1.ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu,Sichuan610075,China; 2.TheThirdAffiliatedHospitalofChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,DiabetesMellitusPreventionandCureCenterofSichuanProvince,Chengdu,Sichuan610075,China)

Objective To assess the efficacy for reaching the target of HbA1c<7.0% and safety of empagliflozin,a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor in type 2 diabetic patients.Methods We searched Pubmed,Cochrane Library,EMbase,CBM and CNKI databases from establishment to October 2015 to identify randomized controlled trials (RCTs) of empagliflozin.We assessed the risk of bias of the included RCTs according to the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.The RevMan 5.3 software was used for meta-analysis.Results 8 RCTs were included,4728 participants.Meta analysis showed that,compared with placebo,empagliflozin had a higher control rate of HbA1c<7.0%(10 mgRR=2.68,95%CI2.06-3.47,P<0.05;25 mgRR=3.25,95%CI2.49-4.25,P<0.05),did not increase the risk of hypoglycemia(10 mgRR=1.04,95%CI0.89-1.21,P>0.05;25 mgRR=1.06,95%CI0.91-1.23,P>0.05),and can reduce the body weight(10 mg WMD=-1.75,95%CI-1.96--1.55,P<0.05;25 mg WMD=-1.95,95%CI-2.16--1.74,P<0.05),systolic blood pressure,diastolic blood pressure and improve the fasting plasma glucose;however,it increased the risk of genital infection,there were no statistically significant differences in the occurrence of urinary tract infection as well as serious adverse events,and had no effect on renal function in type 2 diabetic patients,no increase in all-cause mortality.Conclusion Empagliflozin,compared with placebo,can effectively achieve the HbA1c target<7.0% in type 2 diabetic patients,it also has the benefits of weight loss and reducing blood pressure,besides,the safety is good.But we still need more multi-center and long-term randomized controlled studies for providing empagliflozin more reliable evidences of the efficacy and safety.

diabetes mellitus,type 2;symporters;urinary tract infections;empagliflozin;systematic review;HbA1c

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.022

成都中医药大学针灸推拿学院/第三附属医院科研创新基金(2015ZTYH03)。 作者简介：王艳立(1992-)，住院医师，在读硕士，主要从事内分泌的研究。△

，E-mail:hmq63@yeah.net。

R587.1

A

1671-8348(2016)34-4820-06

2016-05-18

2016-08-06)